Pallister–Killian syndrome

Введение

Состояние, вызванное четырьмя копиями короткого рукава хромосомы 12 Синдром Паллистера-Киллиана (PKS), также называемый тетрасомией 12p мозаицизмом или синдромом анеуплоидии мозаики Паллистера, является чрезвычайно редким и тяжелым генетическим расстройством. PKS обусловлена наличием дополнительной и аномальной хромосомы, называемой малой сверхчисленной маркеровой хромосомой (sSMC). sSMC содержат копии генетического материала из частей практически любой другой хромосомы и, в зависимости от генетического материала, который они несут, могут вызывать различные генетические нарушения и новообразования. sSMC в PKS состоит из нескольких копий короткого (т. е. "p") рукави хромосомы 12. Следовательно, множественные копии генетического материала в sSMC плюс две копии этого генетического материала в двух нормальных хромосомах 12 являются переэкспрессированными и, таким образом, вызывают синдром. Однако из-за формы генетического мозаицизма у людей с ПКШ различаются тканевые распределения их сСМК, и поэтому они имеют различные врожденные дефекты, связанные с синдромом, и тяжесть заболевания. Например, у людей с sSMC в сердечной ткани, вероятно, есть структурные аномалии сердца, в то время как у тех, у кого нет этой локализации sSMC, есть структурно нормальное сердце. ПКШ впервые была описана Филиппом Паллистером в 1977 году и далее исследована Марией Тесхлер Николой и Вольфгангом Киллианом в 1981 году.

Презентация

Лица с ПКШ, имеющие множественные врожденные дефекты в период беременности или при рождении. Эти дефекты включают: атрофию мозга, агенез мозолистого тела, полимикрогирию мозга и/ или кальцификацию пятен в боковой сухожиле мозга; глухоту и/ или слепоту; дисфункции автономной нервной системы, такие как ангидроз, гипогидроз и/ или эпизодические периоды гипервентиляции, перемежающиеся с задержкой дыхания; симптомы деформации спинного мозга; глубокие или реже легкие до тяжелых интеллектуальные нарушения; эпилептические приступы; эпилептические и/ или анальные дефекты; диафрагматические грыжи; выраженная мышечная слабость; сверхнормальные соски; аномальные черты лица, такие как лобная босса, высокая лобная линия волос, облысение вокруг сокровища и лобных областей, узкие брови и ресницы, гипертортлерия, маленький и полный рот, плоский рот, длинный рот, с длинными щеками, с затящимисями, задержными дыхами дыхами, симптомы дыхами дыхания спинной мозга; симптомы спинной мозга; глубового мозга или менее часто легкие или тяжелые или тяжелые или тяжелые до тяжкие до тяжёлые до тяжёлые до тяжёлые, но но но но невы; и клетки изолированные из пуповинной крови плода. ПКШ также можно диагностировать с помощью методов ультразвуковой визуализации плода. Ультразвуковое изображение при ПКС обычно обнаруживает плоды, которые слишком велики для их гестационного возраста, содержат полигидрамию (избыток амниотической жидкости в амниотических мешках) и имеют корневищные конечности (сокращение проксимальной части конечностей). Реже, визуализация свидетельствует диафрагматические грыжи и / или различные другие основные структурные дефекты PKS. Однако в большинстве случаев результаты ультразвукового исследования не являются диагностическим показателем ФКШ. Кроме того, ультразвуковые диагнозы лучше всего применять во втором или третьем триместре беременности, когда структурные аномалии более четко определены и обнаруживаются. Поскольку пренатальная диагностика ПКШ с использованием только что приведенных методов является сложной, часто нерешительной и/или лучше всего применяется позже во время беременности женщины, для диагностики ПКШ используется скрининг ДНК без клеток (скрининг ДНК свп), также известный как неинвазивный пренатальный скрининг. Этот метод позволяет диагностировать ФКШ у плодов 10 недель и старше. При скрининге cfDNA ДНК из материнской крови извлекается и отсеивается на наличие специфических хромосомных аномалий, таких как синдром Дауна, синдром Патау (также называемый трисомией 13) и синдром Эдвардса (также называемый трисомией 18). (Небольшое количество ДНК плода проникает через плаценту в кровообращение матери.) В исследовании, проведенном в Китае, использовались геномы cfDNA для диагностики различных хромосомных расстройств, включая PKS. В ходе исследования была сканирована ДНК в крови 29 007 беременных женщин и обнаружено три случая с аномальным количеством ДНК, происходящей от всего p-брама хромосомы 12. У всех трех пациентов был подтвержден плод с ФКС. Два из этих случаев были пропущены хромосомным микроареалом анализа плаценты и хорионовых щёчек. Однако в исследовании не определена частота ложноотрицательных случаев, т. е. отрицательных результатов у женщин, которые действительно несут плод с ФКС. Хотя необходимы дальнейшие исследования, этот метод может оказаться критически полезным дополнением для пренатального выявления ПКШ, особенно во время ранней беременности в целях консультирования по вопросам выбора беременности.

Individuals with PKS present prenatally or at birth with multiple birth defects. These defects include: brain atrophy, agenesis of the corpus callosum, polymicrogyria of the brain, and/or spot calcifications in the brain's lateral sulcus; deafness and/or blindness; autonomic nervous system dysfunctions such as anhidrosis, hypohidrosis, and/or episodic spells of hyperventilation interspersed with breath holding; symptoms of spinal cord malformations; profound or less commonly mild to severe intellectual disability; epileptic seizures; heart and/or anal defects; diaphragmatic hernias; marked muscle weakness; supernumerary nipples; abnormal facial features such as frontal bossing, high frontal hairline, balding around the temple and frontal areas, sparse eyebrows and lashes, hypertelorism, small and flat nose, full cheeks, long philtrum, large mouth with downturned corners, thin cupid's bow shaped upper lip, micrognathia (i. e. undersized jaw), disformed ears that are low set, thick eyebrows, and/or prominent lips and chin; abnormal oral/dental features such as enlarged tongue, overgrowth of the alveolar ridge and/or gums, delayed teeth eruption, and/or missing or double teeth; patchy skin depigmentations; skeletal anomalies such as limb shortening, lymphedema, increased soft tissues in the extremities, short/broad palms and/or fingers, and/or clinodactyly of the fifth fingers or toes; excessive prenatal and birth weights followed by postnatal declines in growth rates; delayed closure of the anterior fontanel; and/or delayed puberty in males but not females. and cells isolated from the fetus's umbilical cord blood. PKS can also be diagnose using fetal ultasound imaging methods. Ultrasound imaging in PKS commonly find fetuses that are too large for their gestational age, contain polyhydramnios (excess amniotic fluid in their amniotic sacs), and have rhizomelic limbs (shortening of the proximal part of the limbs). Less commonly, the imaging evidences diaphragmatic hernias and/or various other major PKS structural malformations. In most cases, however, the ultrasound findings are not diagnostic of PKS. Furthermore, ultrasound diagnoses is best applied in the second or third pregnancy trimester when structural anomalies are more clearly defined and detectable. Because the prenatal diagnosis of PKS using the methods just cited is difficult, often indecisive, and/or best employed later in a woman's pregnancy, prenatal cell free DNA screening (cfDNA screening), also known as noninvasive prenatal screening, has been used to diagnose PKS. This method can diagnose PKS in 10 week and older fetuses. In cfDNA screening, DNA from a mothers blood is extracted and screened for the presence of specific chromosome abnormalities such as those associated with the Down syndrome, Patau syndrome (also termed trisomy 13), and Edwards syndrome (also termed trisomy 18). (Small amounts of a fetus's DNA escapes through the placenta to circulate in the mothers blood.) A genome wide association study done in China used genome wide cfDNA analyses to diagnose various chromosome related disorders including PKS. The study scanned the DNA in the blood of 29,007 pregnant women and found three cases with abnormal amount of DNA originating from the entire p arm of chromosome 12. All three cases were confirmed to have a fetus with PKS. Two of these cases were missed by chromosomal microarray analysis of the placenta and chorionic villi. However, the study did not define the rate of false negative cases, i. e. negative results in women actually carrying a fetus with PKS. While further studies are required, this method may turn out to be a critically useful addition for the prenatal detection of PKS, particularly during early pregnancies for the purpose of pregnancy options counseling.

Послеродовая диагностика

В большинстве случаев послеродовая диагностика ПКШ настоятельно рекомендуется или показана на основе обнаружения ключевых дефектов ПКШ у человека при физическом осмотре и различных методах рентгенографии, ультразвука и смежных методов. и синдромом Сифрима Хица-Вейса (также называемый синдромом нейроразвития CHD4).