Хлоральный гидрат: свойства, применение и история использования

Введение

Химический седативный и снотворный препарат.

Хлорал гидрат — это геминальный диол с формулой Cl3C–CH(OH)2. Он впервые был использован в качестве успокоительного и снотворного средства в Германии в 1870-х годах. Со временем его заменили более безопасные и эффективные альтернативы, но он оставался в употреблении в Соединенных Штатах как минимум до 1970-х годов. В некоторых случаях он используется в качестве лабораторного химического реагента и предшественника. Получают его из хлорала (трихлорацетальдегида) путем присоединения одного эквивалента воды.

Гипнотический

Хлорал гидрат не был одобрен FDA в Соединенных Штатах и EMA в Европейском Союзе ни для одного медицинского показания и включен в список FDA неодобренных лекарственных средств, которые все еще назначают врачи. Использование препарата в качестве седативного или снотворного средства может нести определенный риск из-за отсутствия клинических испытаний. Однако в Соединенном Королевстве доступны продукты, содержащие хлорал гидрат, лицензированные для краткосрочного лечения тяжелой бессонницы. В 2012 году все производители в США добровольно отозвали хлорал гидрат с рынка. До этого хлорал гидрат мог продаваться как препарат, существующий "по традиции" или "унаследованный"; то есть препарат, который существовал до вступления в силу определенных нормативных актов FDA, и поэтому, по мнению некоторых фармацевтических компаний, никогда не требовал одобрения FDA. Новые лекарственные средства не подлежали обязательной проверке на безопасность до принятия Конгрессом Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике (Закон FD&C) в 1938 году. Более того, эффективность нового лекарственного средства не требовалось доказывать до 1962 года, когда Конгресс внес поправки в Закон. Производители утверждают, что такие "препараты с историей", благодаря десятилетиям применения, приобрели историю безопасности и эффективности. Хлорал гидрат использовался для краткосрочного лечения бессонницы, а также в качестве седативного средства перед незначительными медицинскими или стоматологическими процедурами. В середине 20-го века он был в значительной степени вытеснен барбитуратами, а затем бензодиазепинами. Ранее он также использовался в ветеринарной медицине в качестве общего анестетика, но в настоящее время не считается подходящим для анестезии или эвтаназии мелких животных из-за побочных эффектов. Он также по-прежнему используется в качестве седативного средства перед проведением ЭЭГ, поскольку является одним из немногих доступных седативных средств, не подавляющих эпилептиформную активность. В терапевтических дозах при бессоннице хлорал гидрат эффективен в течение 20–60 минут. У человека он метаболизируется в течение 7 часов в трихлорэтанол и трихлорэтанолглюкуронид эритроцитами и плазменными эстеразами, а также в трихлоруксусную кислоту в течение 4–5 дней. У него очень узкий терапевтический диапазон, что затрудняет его использование. Более высокие дозы могут угнетать дыхание и артериальное давление. Толерантность к препарату развивается после нескольких дней применения. Кроме того, хлорал гидрат используется в качестве реагента для депротекции ацеталей, дитиоацеталей и тетрагидропираниловых эфиров в органических растворителях. Это соединение может кристаллизоваться в различных полиморфных формах.

Chloral hydrate has not been approved by the FDA in the United States nor the EMA in the European Union for any medical indication and is on the FDA list of unapproved drugs that are still prescribed by clinicians. Usage of the drug as a sedative or hypnotic may carry some risk given the lack of clinical trials. However, chloral hydrate products, licensed for short term management of severe insomnia, are available in the United Kingdom. Chloral hydrate was voluntarily removed from the market by all manufacturers in the United States in 2012. Prior to that, chloral hydrate may have been sold as a "legacy" or "grandfathered" drug;" that is, a drug that existed prior to the time certain FDA regulations took effect and therefore, some pharmaceutical companies have argued, has never required FDA approval. New drugs did not have to be approved for safety until Congress passed the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the "FD&C Act") in 1938. Further, a new drug did not have to be proven effective until 1962, when Congress amended the Act. Manufacturers contend that such "legacy drugs", by virtue of the fact that they have been prescribed for decades, have gained a history of safety and efficacy. Chloral hydrate was used for the short term treatment of insomnia and as a sedative before minor medical or dental treatment. It was largely displaced in the mid 20th century by barbiturates and subsequently by benzodiazepines. It was also formerly used in veterinary medicine as a general anesthetic but is not considered acceptable for anesthesia or euthanasia of small animals due to adverse effects. It is also still used as a sedative prior to EEG procedures, as it is one of the few available sedatives that does not suppress epileptiform discharges. In therapeutic doses for insomnia, chloral hydrate is effective within 20 to 60 minutes. In humans it is metabolized within 7 hours into trichloroethanol and trichloroethanol glucuronide by erythrocytes and plasma esterases and into trichloroacetic acid in 4 to 5 days. It has a very narrow therapeutic window making this drug difficult to use. Higher doses can depress respiration and blood pressure. Tolerance to the drug develops after a few days of use. Moreover, chloral hydrate is used as a reagent for the deprotection of acetals, dithioacetals and tetrahydropyranyl ethers in organic solvents. The compound can be crystallized in a variety of polymorphs.

Станция Hoyer

Хлоральный гидрат также входит в состав раствора Хойера — среды для приготовления микропрепаратов, используемой для микроскопического изучения разнообразных типов растений, таких как мхи, папоротники, семена и мелкие членистоногие (особенно клещи). В состав также могут входить гуммиарабик и глицерин. Преимуществами этой среды являются высокий показатель преломления и способность прояснять (мацерировать) небольшие образцы, что особенно полезно при наблюдении с использованием дифференциально-интерференционной контрастной микроскопии. В связи со статусом хлорального гидрата как контролируемого вещества, его получение может быть затруднено. Это привело к замене хлорального гидрата альтернативными реагентами в микроскопических методиках.

Реагент Мелцера

Хлоральный гидрат – это ингредиент, используемый для приготовления реагента Мельцера, водного раствора, применяемого для идентификации определенных видов грибов. Другими ингредиентами являются йодид калия и йод. То, реагируют ли ткани или споры на этот реагент, имеет решающее значение для правильной идентификации некоторых грибов.

Безопасность

Хлоральный гидрат обычно вводили в граммовых количествах. Длительное воздействие его паров опасно для здоровья, при этом LD50 при 4-часовом воздействии составляет 440 мг/м³. Длительное применение хлорального гидрата связано с быстрым развитием толерантности к его действию и возможной зависимостью, а также с нежелательными эффектами, включая кожную сыпь, дискомфорт в желудке и тяжелую почечную, сердечную и печеночную недостаточность. Острая передозировка часто проявляется тошнотой, рвотой, спутанностью сознания, судорогами, замедленным и нерегулярным дыханием, сердечной аритмией и комой. Для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для помощи в проведении судебно-медицинской экспертизы при летальных исходах можно измерять концентрацию хлорального гидрата и/или трихлорэтанола, его основного активного метаболита, в плазме, сыворотке или крови. Имелись случаи случайной передозировки у маленьких детей во время простых стоматологических или хирургических процедур. Гемодиализ успешно применялся для ускорения выведения препарата из организма пострадавших при отравлении. Он классифицирован как препарат с "условным риском" возникновения торсаде де Пуант.

Фармакодинамика

Хлоральный гидрат метаболизируется in vivo в трихлорэтанол, который обуславливает вторичные физиологические и психологические эффекты. Хлоральный гидрат структурно и фармакодинамически в некоторой степени схож с этихлорвинолом – фармацевтическим препаратом, разработанным в 1950-х годах и продававшимся как седативное и снотворное средство под торговой маркой Placidyl. В 1999 году компания Abbott, являвшаяся в то время единственным производителем препарата в США, приняла решение о прекращении его производства. После остановки производства компанией Abbott препарат оставался в продаже около года. Несмотря на возможность его производства в виде дженерика, ни одна другая компания в США не стала этого делать. Метаболит хлорального гидрата проявляет свои фармакологические свойства, усиливая комплекс рецепторов ГАМК, и поэтому по действию аналогичен бензодиазепинам, небензодиазепинам и барбитуратам. Он может вызывать умеренную зависимость, так как при хроническом применении развивается зависимость и синдром отмены. Вещество способно потенцировать действие различных антикоагулянтов и проявляет слабую мутагенность in vitro и in vivo.

Правовой статус

В Соединенных Штатах хлоралгидрат относится к веществам, подлежащим контролю по перечню IV, и требует рецепта врача. Его свойства иногда приводили к использованию в качестве средства для совершения сексуального насилия. Выражение "slipping a mickey" изначально означало тайное добавление хлоралгидрата в напиток человека, обычно алкогольный.

История

Хлоральный гидрат впервые был синтезирован химиком Юстусом фон Либихом в 1832 году в Университете Гиссена. Либиг обнаружил эту молекулу, когда на этаноле была проведена реакция хлорирования (галогенирования). Его седативные свойства были замечены Рудольфом Бухгеймом в 1861 году, но подробно описаны и опубликованы только в 1869 году Оскаром Либрейхом; впоследствии, благодаря легкости синтеза, его применение получило широкое распространение. Физиолог Клод Бернар экспериментально установил, что хлоральный гидрат обладает гипнотическим, а не анальгетическим действием. Он стал первым в длинном ряду седативных средств, наиболее известными из которых являются барбитураты, производимые и распространяемые немецкой фармацевтической промышленностью. Хлоральный гидрат также являлся важным объектом изучения в различных ранних фармакологических экспериментах. В 1875 году Клод Бернар попытался выяснить, оказывает ли хлоральный гидрат свое действие посредством метаболического превращения в хлороформ. Это была не только первая попытка определить, преобразуются ли различные лекарственные средства в один и тот же метаболит в организме, но и первая попытка измерить концентрацию конкретного фармацевтического препарата в крови. Результаты оказались неубедительными. В 1899 и 1901 годах Ханс Хорст Майер и Эрнест Овертон соответственно сделали важное открытие о том, что общее анестетическое действие лекарственного средства тесно связано с его растворимостью в липидах. Однако хлоральный гидрат был достаточно полярным, но при этом оставался мощным гипнотиком. Овертон не смог объяснить эту загадку. Таким образом, хлоральный гидрат оставался одним из основных и устойчивых исключений из этого прорывного открытия в фармакологии. Эта аномалия была окончательно разрешена в 1948 году, когда эксперимент Клода Бернара был повторен. Хотя хлоральный гидрат превращался в метаболит, отличный от хлороформа, было установлено, что он преобразуется в более липофильную молекулу – 2,2,2-трихлорэтанол. Этот метаболит гораздо лучше соответствовал корреляции Майера и Овертона, чем сам хлоральный гидрат. До этого не было продемонстрировано, что общие анестетики могут подвергаться химическим изменениям для проявления своего действия в организме. Хлоральный гидрат стал первым гипнотиком, который использовался внутривенно в качестве общего анестетика. В 1871 году Пьер Сиприан Оре начал эксперименты на животных, а затем и на людях. Хотя достичь состояния общей анестезии было возможно, эта техника не получила распространения, поскольку ее применение было более сложным и менее безопасным, чем пероральное введение хлорального гидрата, и менее безопасным для внутривенного применения, чем более поздние общие анестетики.

Chloral hydrate was first synthesized by the chemist Justus von Liebig in 1832 at the University of Giessen. Liebig discovered the molecule when a chlorination (halogenation) reaction was performed on ethanol. Its sedative properties were observed by Rudolf Buchheim in 1861, but described in detail and published only in 1869 by Oscar Liebreich; subsequently, because of its easy synthesis, its use became widespread. Through experimentation, physiologist Claude Bernard clarified that the chloral hydrate was hypnotic as opposed to an analgesic. It was the first of a long line of sedatives, most notably the barbiturates, manufactured and marketed by the German pharmaceutical industry. Chloral hydrate was also a significant object of study in various early pharmacological experiments. In 1875, Claude Bernard tried to determine if chloral hydrate exerted its action through a metabolic conversion to chloroform. This was not only the first attempt to determine whether different drugs were converted to the same metabolite in the body but also the first to measure the concentration of a particular pharmaceutical in the blood. The results were inconclusive. In 1899 and 1901 Hans Horst Meyer and Ernest Overton respectively made the major discovery that the general anaesthetic action of a drug was strongly correlated to its lipid solubility. However, chloral hydrate was quite polar but nonetheless a potent hypnotic. Overton was unable to explain this mystery. Thus, chloral hydrate remained one of the major and persistent exceptions to this breakthrough discovery in pharmacology. This anomaly was eventually resolved in 1948, when Claude Bernard's experiment was repeated. While chloral hydrate was converted to a different metabolite than chloroform, it was found that it was converted into the more lipophilic molecule 2,2,2 trichloroethanol. This metabolite fit much better with the Meyer–Overton correlation than chloral had. Prior to this, it had not been demonstrated that general anesthetics could undergo chemical changes to exert their action in the body. Chloral hydrate was the first hypnotic to be used intravenously as a general anesthetic. In 1871, Pierre Cyprien Oré began experiments on animals, followed by humans. While a state of general anesthesia could be achieved, the technique never caught on because its administration was more complex and less safe than the oral administration of chloral hydrate, and less safe for intravenous use than later general anesthetics were found to be.

Известные пользователи

Король Таиланда Чулалонгкорн (1853–1910) использовал препарат в течение некоторого времени после 1893 года для облегчения, возможно, сочетания депрессии и неспецифических заболеваний. Его врач сообщил, что в июле 1894 года он принимал по одной бутылке в день, хотя впоследствии дозировка была уменьшена. Монтгомери Клифт (1920–1966), американский актер. Андре Жид (1869–1951) в детстве получал хлоральный гидрат от врача по имени Лизарт для борьбы с бессонницей. В своей автобиографии «Если оно умрет» Жид пишет, что «все мои последующие слабости воли или памяти я приписываю ему». Уильям Джеймс (1842–1910), психолог и философ, использовал препарат от бессонницы и для седации при хроническом неврозе. В массовых самоубийствах в Джонстауне в 1978 году участники совместно употребляли Flavor Aid, отравленный диазепамом, хлоральным гидратом, цианидом и прометазином. Мэри Тодд Линкольн (1818–1882), жена американского президента Авраама Линкольна, после смерти мужа стала зависимой от препарата и была помещена в психиатрическую лечебницу. Марлин Монро (1926–1962) умерла от передозировки хлорального гидрата и пентобарбитала (нембутала). Фридрих Ницше (1844–1900) регулярно употреблял хлоральный гидрат в годы, предшествовавшие нервному срыву, согласно Лу Саломе и другим знакомым. Вопрос о том, способствовал ли препарат его безумию, остается предметом споров. Данте Габриэль Россетти (1828–1882) пристрастился к хлоральному гидрату, запивая его виски, после смерти его жены Элизабет Сиддал от передозировки лаудана в 1862 году. В 1872 году у него произошел психический срыв. Последние десять лет жизни он провел, страдая от зависимости от хлорального гидрата и алкоголя, отчасти чтобы заглушить боль после неудачной операции по поводу увеличенного яичка в 1877 году. Оливер Сакс (1933–2015) злоупотреблял хлоральным гидратом в 1965 году, будучи подавленным и страдающим от бессонницы. Он обнаружил, что принимает в пятнадцать раз превышающую обычную дозу каждый вечер, пока запасы препарата не закончились, что вызвало тяжелый синдром отмены. Анна Николь Смит (1967–2007) умерла от «комбинированного отравления наркотиками», при этом хлоральный гидрат был «основным компонентом». Джон Тиндалл (1820–1893), ирландский физик, умер от случайной передозировки хлорального гидрата, введенного ему женой. Эвелин Во (1903–1966), большую часть своей взрослой жизни страдал от бессонницы, из-за которой «в более поздние годы он стал опасно зависим от хлорального гидрата». Роман Во «Испытание Гилберта Пинфольда» во многом является художественным переосмыслением эпизода, который сам Во пережил в результате чрезмерного употребления хлорального гидрата в сочетании с бромидом и алкоголем. Друг и биограф Во Кристофер Сайкс заметил, что описание Во смерти Д. Г. Россетти под воздействием чрезмерного употребления хлорального гидрата в его биографии художника 1928 года «достаточно точно отражает то, как закончилась [собственная] жизнь Во в 1966 году». Хэнк Уильямс (1923–1953) умер от сочетания хлорального гидрата, морфина и виски.

King Chulalongkorn of Thailand (1853–1910) used the drug for a period after 1893 to relieve what may have been a mix of depression and unspecified illnesses. He was reported by his doctor to have been taking one bottle per day during July 1894 although this was reduced after this time. Montgomery Clift (1920–1966), American actor. André Gide (1869–1951) was given chloral hydrate as a boy for sleep problems by a physician named Lizart. Gide states in his autobiography If It Die that "all my later weaknesses of will or memory I attribute to him." William James (1842–1910), psychologist and philosopher, used the drug for insomnia and sedation due to chronic neurosis. The Jonestown mass murder suicides in 1978 involved the communal drinking of Flavor Aid poisoned with diazepam, chloral hydrate, cyanide, and promethazine. Mary Todd Lincoln (1818–1882), wife of American president Abraham Lincoln, became addicted in the years after her husband's death and was committed to an asylum. Marilyn Monroe (1926–1962) died from an overdose of chloral hydrate and pentobarbital (Nembutal). Friedrich Nietzsche (1844–1900) regularly used chloral hydrate in the years leading up to his nervous breakdown, according to Lou Salome and other associates. Whether the drug contributed to his insanity is a point of controversy. Dante Gabriel Rossetti (1828–1882) became addicted to chloral, with whisky chasers, after the death of his wife Elizabeth Siddal from a laudanum overdose in 1862. He had a mental breakdown in 1872. He lived out the last ten years of his life addicted to chloral and alcohol, in part to mask the pain of botched surgery to an enlarged testicle in 1877. Oliver Sacks (1933–2015) abused chloral hydrate in 1965 as a depressed insomniac. He found himself taking fifteen times the usual dose of chloral hydrate every night before he eventually ran out, causing violent withdrawal symptoms. Anna Nicole Smith (1967–2007) died of "combined drug intoxication" with chloral hydrate as the "major component". John Tyndall (1820–1893), an Irish physicist, died of an accidental overdose of chloral administered by his wife. Evelyn Waugh (1903–1966), insomniac for much of his adult life, for which "in later life he became so deleteriously dependent on chloral". Waugh's novel, The Ordeal of Gilbert Pinfold, is largely a fictionalised account of an episode Waugh himself experienced as a result of excessive use of chloral in combination with bromide and alcohol. Waugh's friend and biographer Christopher Sykes observed that Waugh's description of D. G. Rossetti's demise under the effects of excessive use of chloral in his 1928 biography of the artist "is a fairly exact description of how [Waugh's own] life ended in 1966". Hank Williams (1923–1953) died from a combination of chloral hydrate, morphine and whiskey.

Экологические

Он, наряду с хлороформом, является второстепенным побочным продуктом хлорирования воды, образующимся при наличии органических веществ, таких как гуминовые кислоты. Он был обнаружен в питьевой воде в концентрациях до 100 микрограммов на литр (мкг/л), однако обычно концентрации не превышают 10 мкг/л. Содержание этого вещества, как правило, выше в поверхностных водах, чем в подземных водах.