Нейротоксины: воздействие на нервную ткань и механизмы защиты.

Введение

Токсины, вредные для нервной ткани.

Нейротоксины – это токсины, разрушающие нервную ткань (вызывающие нейротоксичность). Нейротоксины представляют собой обширный класс экзогенных химических веществ, оказывающих неврологическое воздействие и способных негативно влиять на функцию как развивающейся, так и зрелой нервной ткани. Этот термин также может применяться к классификации эндогенных соединений, которые при аномальном контакте могут проявлять неврологическую токсичность. К ним относятся этанол (питьевой спирт), глутамат, оксид азота, ботулинический токсин (например, ботокс), тетанический токсин и тетродотоксин. Локальная патология, возникающая при воздействии нейротоксинов, часто включает экзитотоксичность или апоптоз нейронов, но также может сопровождаться повреждением глиальных клеток. Макроскопические проявления воздействия нейротоксинов могут включать обширное повреждение центральной нервной системы, такое как интеллектуальная недостаточность, эпилепсия и деменция. Кроме того, часто встречаются повреждения периферической нервной системы, опосредованные нейротоксинами, такие как нейропатия или миопатия. Подтверждена эффективность ряда методов лечения, направленных на ослабление повреждений, вызванных нейротоксинами, например, применение антиоксидантов.

Предыстория

Воздействие нейротоксинов на общество – явление не новое, поскольку цивилизации подвергались воздействию нейроразрушающих соединений на протяжении тысячелетий. Ярким примером является возможное значительное воздействие свинца в период Римской империи, обусловленное развитием обширных водопроводных сетей и привычкой кипятить винный уксус в свинцовых котлах для его подслащивания, в результате чего образовывался ацетат свинца, известный как "сахар свинца". Нейротоксины были частью человеческой истории отчасти из-за хрупкости и восприимчивости нервной системы, что делает её крайне подверженной нарушениям. Нервная ткань, содержащаяся в головном, спинном мозге и периферии, представляет собой чрезвычайно сложную биологическую систему, во многом определяющую уникальные особенности личности. Однако, как и в любой сложной системе, даже незначительные изменения в окружающей среде могут приводить к существенным функциональным нарушениям. К факторам, обуславливающим восприимчивость нервной ткани, относятся большая площадь поверхности нейронов, высокое содержание липидов, удерживающих липофильные токсины, интенсивный кровоток в мозге, усиливающий эффективное воздействие токсинов, и сохранение нейронов на протяжении всей жизни человека, приводящее к кумулятивному эффекту повреждений. В результате нервная система обладает рядом механизмов, предназначенных для защиты от внутренних и внешних воздействий, включая гематоэнцефалический барьер. Кровово-мозговой барьер (КМБ) – один из важнейших механизмов защиты, препятствующий проникновению токсинов и других вредных веществ в мозг. Поскольку мозг нуждается в поступлении питательных веществ и выведении отходов, он снабжается кровью. Однако кровь может переносить различные поглощенные токсины, которые, достигнув нервной ткани, способны вызвать гибель значительного числа нейронов. Поэтому защитные клетки, называемые астроцитами, окружают капилляры в мозге, поглощают питательные вещества из крови и затем транспортируют их к нейронам, эффективно изолируя мозг от ряда потенциальных химических повреждений. Важно отметить, что благодаря избирательному транспорту ионов и питательных веществ, а также улавливанию тяжелых металлов, таких как свинец, хориоидные сплетения поддерживают строго регулируемую среду, окружающую головной и спинной мозг. Хотя клиническая нейротоксикология – относительно молодая область, достигнут значительный прогресс в идентификации многих экологических нейротоксинов, что привело к классификации от 750 до 1000 известных потенциально нейротоксичных соединений. Процесс определения нейротоксинов при тестировании in vitro еще больше осложняется тем, что нейротоксичность и цитотоксичность бывает трудно различить, поскольку прямое воздействие соединений на нейроны in vitro может быть невозможно in vivo. Кроме того, реакция клеток на химические вещества может неточно отражать различие между нейротоксинами и цитотоксинами, поскольку в ответ на них могут возникать такие симптомы, как окислительный стресс или изменения скелета. В попытке решить эту проблему, в качестве более точного критерия для различения истинных нейротоксинов и цитотоксинов в условиях in vitro недавно было предложено изучение роста нейритов (аксональных или дендритных) в ответ на применяемые соединения. Однако из-за значительных неточностей, связанных с этим методом, он пока не получил широкого признания. Кроме того, в тестировании нейротоксинов все шире используются биохимические механизмы, позволяющие оценивать способность соединений вмешиваться в клеточные механизмы, например, ингибировать ацетилхолинэстеразную активность органофосфатов (включая паратион и зарин). Хотя методы определения нейротоксичности все еще нуждаются в дальнейшем развитии, идентификация вредных соединений и симптомов воздействия токсинов значительно улучшилась.

Exposure to neurotoxins in society is not new, as civilizations have been exposed to neurologically destructive compounds for thousands of years. One notable example is the possible significant lead exposure during the Roman Empire resulting from the development of extensive plumbing networks and the habit of boiling vinegared wine in lead pans to sweeten it, the process generating lead acetate, known as "sugar of lead". In part, neurotoxins have been part of human history because of the fragile and susceptible nature of the nervous system, making it highly prone to disruption. The nervous tissue found in the brain, spinal cord, and periphery comprises an extraordinarily complex biological system that largely defines many of the unique traits of individuals. As with any highly complex system, however, even small perturbations to its environment can lead to significant functional disruptions. Properties leading to the susceptibility of nervous tissue include a high surface area of neurons, a high lipid content which retains lipophilic toxins, high blood flow to the brain inducing increased effective toxin exposure, and the persistence of neurons through an individual's lifetime, leading to compounding of damages. As a result, the nervous system has a number of mechanisms designed to protect it from internal and external assaults, including the blood brain barrier. The blood–brain barrier (BBB) is one critical example of protection which prevents toxins and other adverse compounds from reaching the brain. As the brain requires nutrient entry and waste removal, it is perfused by blood flow. Blood can carry a number of ingested toxins, however, which would induce significant neuron death if they reach nervous tissue. Thus, protective cells termed astrocytes surround the capillaries in the brain and absorb nutrients from the blood and subsequently transport them to the neurons, effectively isolating the brain from a number of potential chemical insults. Importantly, through selective passage of ions and nutrients and trapping heavy metals such as lead, the choroid plexuses maintain a strictly regulated environment which contains the brain and spinal cord. Though clinical neurotoxicology is largely a burgeoning field, extensive inroads have been made in the identification of many environmental neurotoxins leading to the classification of 750 to 1000 known potentially neurotoxic compounds. To even further complicate the process of determining neurotoxins when testing in vitro, neurotoxicity and cytotoxicity may be difficult to distinguish as exposing neurons directly to compounds may not be possible in vivo, as it is in vitro. Additionally, the response of cells to chemicals may not accurately convey a distinction between neurotoxins and cytotoxins, as symptoms like oxidative stress or skeletal modifications may occur in response to either. In an effort to address this complication, neurite outgrowths (either axonal or dendritic) in response to applied compounds have recently been proposed as a more accurate distinction between true neurotoxins and cytotoxins in an in vitro testing environment. Due to the significant inaccuracies associated with this process, however, it has been slow in gaining widespread support. Additionally, biochemical mechanisms have become more widely used in neurotoxin testing, such that compounds can be screened for sufficiency to induce cell mechanism interference, like the inhibition of acetylcholinesterase capacity of organophosphates (includes parathion and sarin gas). Though methods of determining neurotoxicity still require significant development, the identification of deleterious compounds and toxin exposure symptoms has undergone significant improvement.

Тетродотоксин

Тетродотоксин (ТТХ) – это яд, вырабатываемый организмами, относящимися к отряду Tetraodontiformes, включающему рыбу-фугу, океанскую рыбу-солнце и рыбу-еж. У рыбы-фугу ТТХ содержится в печени, половых железах, кишечнике и коже. Употребление ТТХ может быть смертельным и стало распространенной причиной отравлений во многих странах. Типичные симптомы отравления ТТХ включают парестезию (часто ограниченную областью рта и конечностей), мышечную слабость, тошноту и рвоту. Основной механизм токсичности ТТХ заключается в ингибировании функции натриевых каналов, что снижает эффективность нейронной передачи. Это ингибирование в основном воздействует на чувствительную группу натриевых каналов, известных как ТТХ-чувствительные (TTX s), которые также в значительной степени ответственны за натриевый ток, вызывающий фазу деполяризации потенциала действия нейронов. Кроме того, хроническое введение ТЭА может привести к мышечной атрофии. Помимо широкого применения в нейробиологических исследованиях, ТЭА показал свою эффективность в лечении болезни Паркинсона благодаря способности замедлять прогрессирование заболевания.

Хлоротоксин

Хлоротоксин (Cltx) — это активное соединение, содержащееся в яде скорпиона, и проявляет токсичность главным образом благодаря способности блокировать проводимость хлоридных каналов.

Конотоксин

Конотоксины представляют собой категорию ядов, производимых морскими улитками-конусами, и способны ингибировать активность ряда ионных каналов, таких как кальциевые, натриевые или калиевые каналы. Во многих случаях токсины, выделяемые различными видами конусовых улиток, включают в себя целый спектр различных конотоксинов, которые могут быть специфичны к разным ионным каналам, тем самым создавая яд, способный вызывать обширное нарушение нервной функции. Поскольку приток кальция необходим для нормальной возбудимости клетки, любое значительное ингибирование может серьезно ограничить ее функциональность. Примечательно, что ω CgTx способен к длительному связыванию с и ингибированию кальциевых каналов, зависимых от напряжения, расположенных в мембранах нейронов, но не мышечных клеток.

Ботулинический токсин

Ботулинический токсин (BTX) – это группа нейротоксинов, состоящая из восьми различных соединений, обозначаемых как BTX A, B, C, D, E, F, G, H, которые продуцируются бактерией Clostridium botulinum и вызывают мышечный паралич. Заметной уникальной особенностью BTX является его относительно частое терапевтическое применение для лечения дистонии и спастичности. Это происходит в результате миграции TeNT через мотонейроны к тормозным нейронам спинного мозга после проникновения посредством эндоцитоза. Это приводит к утрате функции тормозных нейронов в ЦНС, что вызывает системные мышечные сокращения. Подобно последствиям смертельной дозы BTX, TeNT приводит к параличу и последующей асфиксии. Нарушение функции ГЭБ может нанести значительный ущерб нейронам ЦНС, поскольку барьер, защищающий мозг от других токсинов, содержащихся в крови, больше не сможет выполнять эту функцию. Хотя металл известен своей нейротоксичностью, его воздействие обычно ограничено пациентами, не способными выводить избыток ионов из крови, например, при почечной недостаточности. У пациентов с токсичностью алюминия могут наблюдаться такие симптомы, как нарушение обучаемости и снижение двигательной координации. Кроме того, известно, что системный уровень алюминия повышается с возрастом и, как было показано, коррелирует с болезнью Альцгеймера, что указывает на его роль в качестве нейротоксического фактора, вызывающего это заболевание. Несмотря на известную токсичность алюминия в ионной форме, исследования относительно потенциальной токсичности его использования в упаковке и кухонной утвари расходятся.

Ртуть

Ртуть способна вызывать повреждение центральной нервной системы (ЦНС), проникая в мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Известно, что ион ртути ингибирует транспорт аминокислот (АА) и глутамата (Glu), что потенциально может приводить к развитию эксайтотоксичности.

Анатоксин-а

Исследования анатоксина А, также известного как "фактор очень быстрой смерти", начались в 1961 году после гибели коров, пивших воду из озера, в котором наблюдалось цветение водорослей в Саскачеване, Канада. Это цианотоксин, производимый как минимум четырьмя различными родами цианобактерий, о его наличии сообщалось в Северной Америке, Европе, Африке, Азии и Новой Зеландии. Токсическое действие анатоксина А развивается очень быстро, поскольку он напрямую воздействует на нервные клетки (нейроны). Последовательными симптомами воздействия анатоксина А являются потеря координации, подергивания, судороги и быстрая смерть от паралича дыхания. Нервная ткань, обеспечивающая связь с мышцами, содержит рецептор, называемый никотиновым ацетилхолиновым рецептором. Стимуляция этих рецепторов вызывает сокращение мышц. Молекула анатоксина А имеет такую форму, что подходит к этому рецептору, и таким образом имитирует естественный нейромедиатор, обычно используемый рецептором – ацетилхолин. После того, как анатоксин А вызвал сокращение, он не позволяет нейронам вернуться в исходное состояние, поскольку не расщепляется холинэстеразой, которая обычно выполняет эту функцию. В результате мышечные клетки сокращаются постоянно, нарушается связь между мозгом и мышцами, и дыхание останавливается. Когда токсин был впервые обнаружен, он был назван фактором очень быстрой смерти (VFDF), поскольку при введении в брюшную полость мышей он вызывал тремор, паралич и смерть в течение нескольких минут. В 1977 году структура VFDF была установлена как вторичный бициклический аминовый алкалоид, и он был переименован в анатоксин А. По своей структуре он схож с кокаином. Анатоксин А продолжает представлять интерес из-за опасности, которую он представляет для рекреационных и питьевых водоемов, а также потому, что это особенно полезная молекула для изучения ацетилхолиновых рецепторов в нервной системе. Высокая токсичность этого вещества обуславливает его значительный военный потенциал в качестве токсического оружия.

Бунгаротоксин

Бунгаротоксин – это соединение, обладающее известным взаимодействием с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nAChR), которые представляют собой семейство ионных каналов, чья активность запускается связыванием с нейромедиаторами. Бунгаротоксин производится в различных формах, однако одной из наиболее часто используемых является длинноцепочечная альфа-форма, α-бунгаротоксин, выделенный из полосатого крайта. Этот α7 nAChR обеспечивает приток ионов кальция в клетки, и, следовательно, его блокировка попавшим внутрь бунгаротоксином приводит к повреждающим эффектам, поскольку сигнализация ацетилхолина будет ингибирована.

Карамбоксин

Карамбоксин (CBX) — это токсин, содержащийся в плодах карамболы (Averrhoa carambola). Люди с определенными типами заболеваний почек подвержены негативному воздействию на нервную систему, включая интоксикацию, судороги и даже смерть после употребления карамболы или сока из нее. Карамбоксин — это новый непептидный аминокислотный токсин, который стимулирует глутаматные рецепторы в нейронах. Карамбоксин является агонистом как NMDA, так и AMPA глутаматергических ионотропных рецепторов, обладая выраженными возбуждающими, судорожными и нейродегенеративными свойствами.

Кураре

Термин "кураре" неоднозначен, поскольку он использовался для описания множества ядов, которые во время их наименования понимались иначе, чем в настоящее время. Ранее под этим термином подразумевались яды, применяемые южноамериканскими племенами для обработки стрел и дротиков, однако в настоящее время он обозначает конкретную категорию ядов, воздействующих на нервно-мышечное соединение для ингибирования передачи сигналов и, следовательно, вызывающих расслабление мышц. Категория нейротоксинов включает в себя ряд различных ядов, хотя все они изначально были выделены из растений, произрастающих в Южной Америке. Кураре, в частности, ингибирует никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в нервно-мышечном соединении. В норме эти рецепторные каналы пропускают ионы натрия в мышечные клетки, инициируя потенциал действия, который приводит к сокращению мышц. Блокируя рецепторы, нейротоксин способен значительно снижать передачу сигналов в нервно-мышечном соединении, что обусловило его применение анестезиологами для достижения мышечной релаксации.

Аммиак

Токсичность аммиака часто проявляется двумя путями воздействия: через потребление или вследствие эндогенных заболеваний, таких как печеночная недостаточность. Одним из заметных случаев, когда токсичность аммиака встречается часто, является реакция на цирроз печени, приводящая к печеночной энцефалопатии и потенциально к отеку головного мозга (Haussinger 2006). Этот отек головного мозга может быть результатом перестройки нервных клеток. Установлено, что повышенные концентрации аммиака in vivo вызывают отек астроцитов в мозге за счет увеличения выработки циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) внутри клеток, что приводит к цитоскелетным модификациям, опосредованным протеинкиназой G (PKG). Применение антиоксидантов или ингибиторов глутаминазы может уменьшить этот митохондриальный переход и, возможно, также перестройку астроцитов, которая может происходить как в периферической, так и в центральной нервной системе. Это ингибирование роста нейритов часто приводит к дефектам нейронной миграции и значительным морфологическим изменениям нейронов в процессе развития, что нередко вызывает дефекты нервной трубки у новорожденных. Арсенит, являясь метаболитом мышьяка, образуется после его попадания в организм и проявляет значительную токсичность для нейронов в течение примерно 24 часов после воздействия. Механизм этой цитотоксичности заключается в увеличении уровня внутриклеточных ионов кальция в нейронах, вызванном арсенитом, что впоследствии может снизить митохондриальный трансмембранный потенциал, активируя каспазы и вызывая гибель клеток. Кроме того, подобно другим методам лечения нейротоксинов, введение определенных антиоксидантов показало некоторую эффективность в снижении нейротоксичности мышьяка при его попадании в организм. Хотя нейротоксические эффекты свинца наблюдаются как у взрослых, так и у детей, развивающийся мозг особенно уязвим к повреждениям, вызванным свинцом, которые могут включать апоптоз и экзитотоксичность. Нейротоксичность обусловлена способностью свинца действовать аналогично ионам кальция: высокая концентрация свинца приводит к клеточному поглощению кальция, нарушающему клеточный гомеостаз и индуцирующему апоптоз.

Ammonia toxicity is often seen through two routes of administration, either through consumption or through endogenous ailments such as liver failure. One notable case in which ammonia toxicity is common is in response to cirrhosis of the liver which results in hepatic encephalopathy, and can result in cerebral edema (Haussinger 2006). This cerebral edema can be the result of nervous cell remodeling. As a consequence of increased concentrations, ammonia activity in vivo has been shown to induce swelling of astrocytes in the brain through increased production of cGMP (Cyclic Guanosine Monophosphate) within the cells which leads to Protein Kinase G mediated (PKG) cytoskeletal modifications. Administration of antioxidants or glutaminase inhibitor can reduce this mitochondrial transition, and potentially also astrocyte remodeling. which can occur both in PNS and the CNS. This neurite growth inhibition can often lead to defects in neural migration, and significant morphological changes of neurons during development,) often leading to neural tube defects in neonates. As a metabolite of arsenic, arsenite is formed after ingestion of arsenic and has shown significant toxicity to neurons within about 24 hours of exposure. The mechanism of this cytotoxicity functions through arsenite induced increases in intracellular calcium ion levels within neurons, which may subsequently reduce mitochondrial transmembrane potential which activates caspases, triggering cell death. Additionally, similar to other neurotoxin treatments, the administration of certain antioxidants has shown some promise in reducing neurotoxicity of ingested arsenic. Though neurotoxic effects for lead are found in both adults and young children, the developing brain is particularly susceptible to lead induced harm, effects which can include apoptosis and excitotoxicity. Neurotoxicity results from lead's ability to act in a similar manner to calcium ions, as concentrated lead will lead to cellular uptake of calcium which disrupts cellular homeostasis and induces apoptosis.

Этанол

Как нейротоксин, этанол вызывает повреждение нервной системы и оказывает разнообразное воздействие на организм. Известные эффекты воздействия этанола включают как временные, так и стойкие последствия. К стойким последствиям относятся долгосрочное снижение нейрогенеза в гиппокампе, обширная атрофия мозга и индуцированное воспаление в мозге. Важно отметить, что хроническое употребление этанола также вызывает реорганизацию компонентов клеточной мембраны, приводящую к образованию липидного бислоя с повышенной концентрацией холестерина и насыщенных жиров в мембране. Однако при хроническом приеме этанола восприимчивость NMDA-рецепторов к индукции долговременной потенциации (LTP) возрастает в мезолимбических дофаминовых нейронах, что зависит от инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3). Эта реорганизация может приводить к нейронной цитотоксичности как за счет гиперстимуляции постсинаптических нейронов, так и за счет формирования зависимости от постоянного употребления этанола. Кроме того, показано, что этанол напрямую снижает внутриклеточное накопление ионов кальция путем ингибирования активности NMDA-рецепторов, тем самым уменьшая способность к возникновению LTP. Помимо нейротоксического воздействия этанола на зрелые организмы, хроническое употребление способно вызывать серьезные дефекты развития. Впервые связь между хроническим употреблением этанола матерями и дефектами у их потомства была установлена в 1973 году. Эта работа привела к созданию классификации фетального алкогольного синдрома – заболевания, характеризующегося распространенными аберрациями морфогенеза, такими как дефекты формирования черепно-лицевой области, конечностей и сердечно-сосудистой системы. Степень нейротоксичности этанола у плода, приводящая к фетальному алкогольному синдрому, зависит от уровня антиоксидантов в мозге, таких как витамин Е. Поскольку мозг плода относительно хрупок и восприимчив к индуцированным стрессам, серьезные негативные последствия воздействия алкоголя могут наблюдаться в важных областях, таких как гиппокамп и мозжечок. Тяжесть этих эффектов напрямую зависит от количества и частоты употребления этанола матерью, а также от стадии развития плода. Известно, что воздействие этанола приводит к снижению уровня антиоксидантов, дисфункции митохондрий (Chu 2007) и последующей гибели нейронов, по-видимому, в результате увеличения образования реактивных окислительных видов (ROS). В подтверждение этого механизма, введение высоких доз витамина Е в рацион снижает или устраняет нейротоксическое воздействие этанола на плод.

As a neurotoxin, ethanol has been shown to induce nervous system damage and affect the body in a variety of ways. Among the known effects of ethanol exposure are both transient and lasting consequences. Some of the lasting effects include long term reduced neurogenesis in the hippocampus, widespread brain atrophy, and induced inflammation in the brain. Of note, chronic ethanol ingestion has additionally been shown to induce reorganization of cellular membrane constituents, leading to a lipid bilayer marked by increased membrane concentrations of cholesterol and saturated fat. With chronic ethanol intake, however, the susceptibility of these NMDA receptors to induce LTP increases in the mesolimbic dopamine neurons in an inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) dependent manner. This reorganization may lead to neuronal cytotoxicity both through hyperactivation of postsynaptic neurons and through induced addiction to continuous ethanol consumption. It has, additionally, been shown that ethanol directly reduces intracellular calcium ion accumulation through inhibited NMDA receptor activity, and thus reduces the capacity for the occurrence of LTP. In addition to the neurotoxic effects of ethanol in mature organisms, chronic ingestion is capable of inducing severe developmental defects. Evidence was first shown in 1973 of a connection between chronic ethanol intake by mothers and defects in their offspring. This work was responsible for creating the classification of fetal alcohol syndrome, a disease characterized by common morphogenesis aberrations such as defects in craniofacial formation, limb development, and cardiovascular formation. The magnitude of ethanol neurotoxicity in fetuses leading to fetal alcohol syndrome has been shown to be dependent on antioxidant levels in the brain such as vitamin E. As the fetal brain is relatively fragile and susceptible to induced stresses, severe deleterious effects of alcohol exposure can be seen in important areas such as the hippocampus and cerebellum. The severity of these effects is directly dependent upon the amount and frequency of ethanol consumption by the mother, and the stage in development of the fetus. It is known that ethanol exposure results in reduced antioxidant levels, mitochondrial dysfunction (Chu 2007), and subsequent neuronal death, seemingly as a result of increased generation of reactive oxidative species (ROS). In support of this mechanism, administration of high levels of dietary vitamin E results in reduced or eliminated ethanol induced neurotoxic effects in fetuses.

MPP+

MPP+, токсичный метаболит MPTP, является селективным нейротоксином, который нарушает окислительное фосфорилирование в митохондриях, ингибируя комплекс I, что приводит к истощению АТФ и последующей гибели клеток. Это происходит почти исключительно в дофаминергических нейронах черной субстанции, вызывая развитие стойкого паркинсонизма у подвергшихся воздействию лиц через 2–3 дня после введения.

Эндогенные источники нейротоксинов

В отличие от большинства распространенных источников нейротоксинов, которые организм получает с пищей или при поглощении, эндогенные нейротоксины как образуются, так и действуют внутри организма (in vivo). Более того, в то время как большинство ядов и экзогенных нейротоксинов редко обладают полезными свойствами in vivo, эндогенные нейротоксины обычно используются организмом в полезных и здоровых целях, например, оксид азота, который участвует в межклеточной коммуникации. Опасные эффекты, такие как повреждение ДНК и апоптоз, обычно возникают только при высокой концентрации этих эндогенных соединений. Таким образом, повышенное содержание NO в ишемической зоне ЦНС может оказывать выраженное токсическое воздействие.

Глютамат

Глютамат, как и оксид азота, является эндогенным соединением, вырабатываемым нейронами для обеспечения их нормальной функции и присутствующим в небольших концентрациях во всем сером веществе ЦНС. Одной из наиболее важных функций эндогенного глутамата является его роль возбуждающего нейромедиатора. Однако при высокой концентрации глутамат становится токсичным для окружающих нейронов. Эта токсичность может быть вызвана как прямой гибелью нейронов под воздействием глутамата, так и нарушением кальциевого гомеостата, приводящим к отеку и некрозу. Подтверждена значительная роль этих механизмов в развитии таких заболеваний и осложнений, как болезнь Гентингтона, эпилепсия и инсульт.