Введение

Тип клеток костного мозга

Мегакариоцит (мега + карио + цит, "клетка с большим ядром") – это крупная клетка костного мозга с дольчатым ядром, которая производит тромбоциты (кровяные пластинки), необходимые для нормального свертывания крови. У человека мегакариоциты обычно составляют 1 из 10 000 клеток костного мозга, но их количество может увеличиваться почти в 10 раз при некоторых заболеваниях. Вследствие вариаций в сочетании морфем и написании, синонимами являются мегалокариоцит и мегакариоцит.

Структура

В целом, мегакариоциты в 10–15 раз больше типичного эритроцита, в среднем 50–100 мкм в диаметре. В процессе созревания мегакариоцит увеличивается в размере и реплицирует свою ДНК без цитокинеза, в процессе, называемом эндомитозом. В результате ядро мегакариоцита может становиться очень крупным и дольчатым, что при исследовании под световым микроскопом может создавать ошибочное впечатление о наличии нескольких ядер. В некоторых случаях ядро может содержать до 64N ДНК, или 32 копии нормального набора ДНК в человеческой клетке. Цитоплазма, как и тромбоциты, отделяющиеся от него, содержит α-гранулы и плотные тельца.

Разработка

Мегакариоциты происходят из предшественников гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. Их производят преимущественно печень, почки, селезенка и костный мозг. Эти мультипотентные стволовые клетки обитают в синусоидах костного мозга и способны производить все типы клеток крови в зависимости от получаемых сигналов. Основным сигналом для продукции мегакариоцитов является тромбопоэтин или ТПО. ТПО достаточно, но не абсолютно необходимо для индукции дифференцировки прогениторных клеток в костном мозге в конечный мегакариоцитарный фенотип. Другие молекулярные сигналы, участвующие в дифференцировке мегакариоцитов, включают GM-CSF, IL-3, IL-6, IL-11, хемокины (SDF-1, FGF-4) и эритропоэтин. Мегакариоцит развивается по следующему пути:

CFU-Me (плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки или гемоцитобласт) → мегакариобласт → промегакариоцит → мегакариоцит. В конечном итоге клетка достигает стадии мегакариоцита и утрачивает способность к делению. Однако она сохраняет способность реплицировать свою ДНК и продолжать развитие, становясь полиплоидной.

Выделение тромбоцитов

После того как клетка завершила дифференцировку и стала зрелым мегакариоцитом, она начинает процесс продукции тромбоцитов. Процесс созревания происходит посредством эндомитотического синхронного реплицирования, при котором объем цитоплазмы увеличивается по мере умножения числа хромосом без клеточного деления. Клетка прекращает рост при 4N, 8N или 16N, становится гранулированной и начинает производить тромбоциты. Тромбопоэтин играет роль в индуцировании мегакариоцитов к формированию небольших прототромбоцитарных выростов. Тромбоциты удерживаются внутри этих внутренних мембран в цитоплазме мегакариоцитов. Предложено два механизма высвобождения тромбоцитов. В одном из сценариев эти прототромбоцитарные выросты распадаются взрывообразно, формируя тромбоциты. Спонтанное высвобождение тромбоцитов можно визуализировать с помощью голотомографической визуализации живых клеток. Альтернативно, клетка может формировать тромбоцитарные ленты непосредственно в кровеносные сосуды. Ленты формируются посредством псевдоподий и способны непрерывно высвобождать тромбоциты в кровоток. В любом случае, каждый из этих прототромбоцитарных выростов может дать начало 2000–5000 новым тромбоцитам при распаде. В целом, 2/3 вновь образованных тромбоцитов остаются в кровообращении, а 1/3 секвестрируются селезенкой. Тромбопоэтин (ТПО) – это белок, состоящий из 353 аминокислот, кодируемый геном на хромосоме 3p27. ТПО синтезируется преимущественно в печени, но также может производиться почками, яичками, мозгом и даже стромальными клетками костного мозга. Он обладает высокой гомологией с эритропоэтином. Он необходим для формирования достаточного количества тромбоцитов. После отпочкования тромбоцитов, в основном остается ядро клетки. Оно преодолевает барьер костного мозга и попадает в кровь, где потребляется в легких альвеолярными макрофагами.

Эффекты цитокинов

Цитокины – это сигналы, используемые иммунной системой для межклеточной коммуникации. Существует множество цитокинов, влияющих на мегакариоциты. Определенные цитокины, такие как IL-3, IL-6, IL-11, LIF, эритропоэтин и тромбопоэтин, стимулируют созревание мегакариоцитарных клеток-предшественников. Другие сигналы, такие как PF4, CXCL5, CXCL7 и CCL5, подавляют формирование тромбоцитов.

Клиническое значение

Мегакариоциты непосредственно отвечают за выработку тромбоцитов, необходимых для формирования тромба, или кровяного сгустка. Существует ряд заболеваний, напрямую связанных с нарушением функции мегакариоцитов или аномальной функцией тромбоцитов.

Эффективная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – это заболевание, характеризующееся повышенным количеством циркулирующих тромбоцитов. Заболевание встречается у 1–2 человек на 100 000 населения. Диагностические критерии ВОЗ 2016 года включают уровень тромбоцитов > 450 000/мкл крови (норма – 150 000–400 000/мкл) и характерные изменения, выявленные при биопсии костного мозга. К последствиям такого высокого уровня тромбоцитов относятся тромбозы или сгустки крови в сосудах. Тромбы чаще образуются в артериях, чем в венах. Парадоксально, но количество тромбоцитов выше 1 000 000/мкл может приводить к кровотечениям. Примерно в половине случаев ЭТ причиной является мутация в гене белка JAK2, входящего в сигнальный путь JAK-STAT. Эта мутация индуцирует нерегулируемый пролиферативный сигнал от рецептора тромбопоэтина (ТПО) даже в отсутствие ТПО, что вызывает клональную экспансию клеток костного мозга, особенно мегакариоцитов. Риск трансформации в лейкемию при этом заболевании низок. Основное лечение заключается в применении анагрелида или гидроксимочевины для снижения уровня тромбоцитов.

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения (ВАМТ) – редкое наследственное заболевание. Основными проявлениями являются тромбоцитопения и мегакариоцитопения, то есть пониженное количество тромбоцитов и мегакариоцитов. В костном мозге отмечается отсутствие мегакариоцитов без каких-либо сопутствующих физических аномалий. Причиной этого расстройства, по всей видимости, является мутация в гене рецептора TPO, c-mpl, несмотря на высокие уровни TPO в сыворотке крови. Помимо этого, могут наблюдаться нарушения в центральной нервной системе, включая кору головного мозга и мозжечок, которые могут вызывать симптомы. Келемен впервые ввел термин "тромбопоэтин" для обозначения гуморального фактора, отвечающего за продукцию тромбоцитов.