Введение
Анализ для оценки внешнего и общего путей свертывания крови.
Протромбиновое время (ПТ) – вместе с его производными показателями, протромбиновым индексом (ПИ) и международным нормализованным отношением (МНО) – является анализом для оценки внешнего и общего путей свертывания крови. Этот анализ крови также называют протромбиновым временем/МНО (PT/INR) или просто МНО. Он используется для определения свертываемости крови, например, для контроля дозы варфарина, оценки повреждения печени и статуса витамина К. ПТ измеряет следующие факторы свертывания крови: I (фибриноген), II (протромбин), V (проакцелерин), VII (проконвертин) и X (фактор Стюарта-Проуэра). ПТ часто используется в сочетании с активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ), которое измеряет внутренний и общий пути свертывания крови.
Лабораторное измерение
Референтный диапазон протромбинового времени зависит от используемого аналитического метода, но обычно составляет около 12–13 секунд (результаты всегда следует интерпретировать с использованием референтного диапазона лаборатории, выполнившей анализ), а МНО (INR) при отсутствии антикоагулянтной терапии составляет 0,8–1,2. Целевой диапазон МНО при применении антикоагулянтов (например, варфарина) составляет 2–3. В некоторых случаях, если требуется более интенсивная антикоагуляция, целевой диапазон может быть повышен до 2,5–3,5 в зависимости от показаний к антикоагулянтной терапии.
Методология
Протромбиновое время обычно анализируется лабораторным техником на автоматическом анализаторе при 37 °C (как приблизительное значение нормальной температуры тела человека). Кровь набирают в пробирку, содержащую жидкий цитрат натрия, который действует как антикоагулянт, связывая кальций в образце. Кровь смешивают, затем центрифугируют для разделения клеток крови и плазмы (поскольку протромбиновое время чаще всего измеряется в плазме крови). У новорожденных используют образец цельной капиллярной крови. Образец плазмы извлекают из пробирки и помещают в пробирку для измерения (Примечание: для точного измерения соотношение крови к цитрату должно быть фиксированным и указано на этикетке пробирки для измерения производителем; многие лаборатории не проводят анализ, если пробирка заполнена не полностью и содержит относительно высокую концентрацию цитрата – стандартизованное разведение 1 части антикоагулянта на 9 частей цельной крови больше недействительно). Далее в пробирку добавляют избыток кальция (в фосфолипидной суспензии), тем самым нейтрализуя действие цитрата и позволяя крови снова свертываться. Наконец, для активации внешнего/тканевого пути свертывания добавляют тканевой фактор (также известный как фактор III), и время, необходимое образцу для образования сгустка, измеряют оптическим методом. Некоторые лаборатории используют механический метод измерения, который устраняет влияние липемических и желтушных образцов.
Отношение протромбинового времени
Отношение протромбинового времени – это отношение измеренного протромбинового времени пациента (в секундах) к нормальному лабораторному референсному значению ПТ. Отношение ПТ варьируется в зависимости от используемых реагентов и было заменено на МНО (INR). Повышенное значение МНО может быть полезно в качестве быстрого и недорогого метода диагностики инфекции у людей с COVID-19.
Международное нормированное соотношение
Результат (в секундах) протромбинового времени, полученный у здорового человека, будет варьироваться в зависимости от типа используемой аналитической системы. Это обусловлено различиями между разными типами и партиями тканевого фактора, производимого разными компаниями и используемого в реагенте для проведения анализа. INR был разработан для стандартизации результатов. Каждый производитель присваивает значение ISI (Международный индекс чувствительности) любому производимому им тканевому фактору. Значение ISI показывает, насколько конкретная партия тканевого фактора отличается от международного референсного тканевого фактора. Обычно ISI находится в диапазоне от 0,94 до 1,4 для более чувствительных и от 2,0 до 3,0 для менее чувствительных тромбопластинов. INR рассчитывается как отношение протромбинового времени пациента к протромбиновому времени нормального (контрольного) образца, возведенное в степень значения ISI для используемой аналитической системы. PTnormal определяется как геометрическое среднее протромбиновых времен (PT) референсной группы образцов.
Интерпретация
Протромбиновое время – это время, необходимое для свертывания плазмы после добавления тканевого фактора (полученного от животных, таких как кролики, или рекомбинантного тканевого фактора, или из мозга пациентов, вскрытых после смерти). Это измеряет качество внешнего пути (а также общего пути) свертывания крови. Скорость внешнего пути сильно зависит от уровня функционального фактора VII в организме. Фактор VII имеет короткий период полувыведения, а карбоксилирование его остатков глутаминовой кислоты требует витамина К. Протромбиновое время может быть увеличено в результате дефицита витамина К, терапии варфарином, мальабсорбции или недостаточной колонизации кишечника бактериями (например, у новорожденных). Кроме того, сниженный синтез фактора VII (из-за заболевания печени) или повышенное потребление (при диссеминированном внутрисосудистом свертывании) могут удлинить протромбиновое время. Международное нормализованное отношение (МНО) обычно используется для мониторинга пациентов, принимающих варфарин или другие пероральные антикоагулянты. Нормальный диапазон для здорового человека, не принимающего варфарин, составляет 0,8–1,2, а для пациентов, принимающих варфарин, обычно целевое МНО составляет 2,0–3,0, хотя целевое МНО может быть выше в определенных ситуациях, например, у пациентов с механическим клапаном сердца. Если МНО выходит за пределы целевого диапазона, высокое МНО указывает на повышенный риск кровотечения, а низкое МНО – на повышенный риск образования тромбов. У пациентов, принимающих антагонисты витамина К, такие как варфарин, с МНО выше терапевтического, но менее 10 и без кровотечения, достаточно снизить дозу или пропустить прием дозы, контролировать МНО и возобновить прием антагониста витамина К в скорректированной более низкой дозе, когда целевое МНО будет достигнуто. Для людей, которым требуется быстрое обращение действия антагониста витамина К – например, из-за серьезного кровотечения – или которым требуется неотложная операция, эффекты варфарина можно устранить с помощью витамина К, концентрата протромбинового комплекса (КПК) или свежезамороженной плазмы (СЗП).
Факторы, определяющие точность
Антикоагулянт волчанки, циркулирующий ингибитор, предрасполагающий к тромбозу, может искажать результаты протромбинового времени (ПТ) в зависимости от используемого метода. Различия между различными препаратами тромбопластина в прошлом приводили к снижению точности значений международного нормализованного отношения (МНО), и исследование 2005 года показало, что, несмотря на международные усилия по калибровке (с использованием МНО), между различными наборами реагентов сохранялись статистически значимые различия, что ставит под сомнение долгосрочную применимость ПТ/МНО для контроля антикоагулянтной терапии. Фактически, был разработан новый вариант протромбинового времени – Fiix prothrombin time, предназначенный исключительно для мониторинга варфарина и других антагонистов витамина К, и недавно стал доступен в качестве готового к использованию анализа. Fiix prothrombin time чувствителен только к снижению активности факторов II и/или X, что стабилизирует антикоагулянтный эффект и, согласно данным рандомизированного двойного слепого клинического исследования Fiix, улучшает клинические исходы. В этом исследовании частота тромбоэмболических осложнений снизилась на 50% при длительном лечении, при этом частота кровотечений не увеличилась.
Статистика
По оценкам, ежегодно во всем мире проводится около 800 миллионов исследований PT/INR. В типичной системе НПТ используется небольшое настольное устройство. Капля капиллярной крови получается с помощью автоматического прокола пальца, который практически безболезнен. Эта капля помещается на одноразовую тест-полоску, с которой прибор был подготовлен. Результат INR отображается на дисплее через несколько секунд. Аналогичный метод тестирования используется людьми с диабетом для контроля уровня глюкозы в крови, которому легко обучиться и который регулярно применяется. Местная политика определяет, интерпретирует ли пациент или специалист по коагуляции (фармацевт, медсестра, врач общей практики или врач больницы) результат и определяет дозу лекарственного препарата. В Германии и Австрии пациенты могут самостоятельно корректировать дозу лекарства, в то время как в Великобритании и США это остается прерогативой медицинского работника. Значительным преимуществом домашнего тестирования является то, что доказано: самоконтроль пациентами при медицинской поддержке и самостоятельное ведение терапии (когда пациенты сами корректируют дозу антикоагулянта) улучшает контроль за антикоагулянтной терапией. Мета-анализ, охватывающий 14 исследований, показал, что домашнее тестирование привело к снижению частоты осложнений (кровотечений и тромбозов) и улучшению времени, проведенного в терапевтическом диапазоне, что является косвенной мерой контроля антикоагулянтной терапии. В 2022 году исследователи представили систему на базе смартфона для проведения исследований PT/INR экономичным и доступным способом. Она использует вибромотор и камеру, широко распространенные в смартфонах, для отслеживания микроскопических движений медной частицы и вычисления значений PT/INR. Другие преимущества подхода НПТ заключаются в его скорости и удобстве, обычно меньшей болезненности, а также в возможности для пациентов самостоятельно измерять свой INR в домашних условиях по мере необходимости. К его недостаткам относится необходимость в достаточно твердой руке для точного нанесения крови, трудности с проколом пальца у некоторых пациентов, а также необходимость учитывать стоимость тест-полосок. В Великобритании они доступны по рецепту, чтобы пожилые люди и лица, не имеющие дохода, не платили за них, а остальные платили только стандартный сбор за рецепт, который в настоящее время составляет около 20% от розничной цены полосок. В США НПТ в домашних условиях в настоящее время оплачивается Medicare пациентам с механическими клапанами сердца, а частные страховые компании могут покрывать другие показания. Medicare теперь также покрывает домашнее тестирование для пациентов с хронической фибрилляцией предсердий. Домашнее тестирование требует рецепта врача, а прибор и расходные материалы должны быть получены в независимом диагностическом центре (IDTF), одобренном Medicare. Существуют некоторые данные, свидетельствующие о том, что НПТ может быть менее точным для определенных пациентов, например, для тех, у кого обнаружен волчаночный антикоагулянт.
Руководящие принципы
В 2005 году Международной ассоциацией по самоконтролю пероральной антикоагуляции были опубликованы международные рекомендации, регулирующие мониторинг пероральной антикоагуляции на дому. В исследовании, посвященном этим международным рекомендациям, говорится: «Достигнут консенсус в отношении того, что самостоятельное тестирование и самостоятельное ведение пациентов являются эффективными методами мониторинга пероральной антикоагулянтной терапии, обеспечивающими результаты не хуже, а возможно, и лучше, чем при наблюдении в клинике антикоагуляции. Все пациенты должны быть тщательно отобраны и обучены. Современные устройства для самостоятельного тестирования/самоконтроля дают результаты INR, сопоставимые с результатами лабораторных исследований». Охват медицинского страхования Medicare для домашнего тестирования INR был расширен, чтобы обеспечить большему числу людей в США доступ к домашнему тестированию INR. В сообщении от 19 марта 2008 года сообщалось: «Центры медицинского обслуживания и финансирования Medicare и Medicaid (CMS) расширили охват Medicare для домашнего анализа крови на протромбиновое время (PT) и Международный нормализованный коэффициент (INR), включив в него пациентов, принимающих варфарин, антикоагулянт (препарат, разжижающий кровь), при хронической фибрилляции предсердий или венозной тромбоэмболии». Кроме того, «пациенты Medicare и их врачи, занимающиеся лечением состояний, связанных с хронической фибрилляцией предсердий или венозной тромбоэмболией, смогут значительно улучшить результаты лечения благодаря использованию домашнего теста».
История
Протромбиновое время было разработано Армандом Дж. Квиком и его коллегами в 1935 году, а второй метод был опубликован No, также известный как метод "p и p" или "протромбин и проконвертин". Он способствовал идентификации антикоагулянтов дикумарола и варфарина и впоследствии использовался для оценки активности варфарина при его терапевтическом применении. Международное нормализованное отношение (МНО) было изобретено в начале 1980-х годов Томом Кирквудом, работавшим в Национальном институте биологических стандартов и контроля Великобритании (а затем в Национальном институте медицинских исследований Великобритании), чтобы обеспечить единообразный способ выражения отношения протромбинового времени, которое ранее сильно варьировалось в разных лабораториях, использующих различные реагенты. МНО было связано с одновременным изобретением доктором Кирквудом Международного индекса чувствительности (ММЧ), который позволил калибровать различные партии тромбопластинов по международному стандарту. МНО получило широкое признание во всем мире, особенно после одобрения Всемирной организацией здравоохранения.