Введение

Лекарство – блокатор кальциевых каналов

Нифедипин, продаваемый под торговой маркой Прокардия и другими, является лекарством – блокатором кальциевых каналов, используемым для лечения стенокардии, артериальной гипертензии, синдрома Рейно и преждевременных родов. Он является одним из препаратов выбора при стенокардии Принцметала. Нифедипин был запатентован в 1967 году и одобрен к применению в Соединенных Штатах в 1981 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и доступен в виде дженериков.

Высокое кровяное давление

Одобренное применение препарата предназначено для длительного лечения гипертензии и стенокардии. При гипертензии современные клинические рекомендации обычно отдают предпочтение диуретикам и ингибиторам АПФ, хотя антагонисты кальциевых каналов, наряду с тиазидными диуретиками, по-прежнему предпочтительны в качестве терапии первой линии для пациентов старше 55 лет и пациентов африканского происхождения. Нифедипин, вводимый сублингвально, ранее использовался при гипертонических кризах. Ранее его часто назначали по требованию пациентам, принимающим ингибиторы МАО, при реальных или предполагаемых гипертонических кризах. Однако это было признано опасным и от этой практики отказались. Сублингвальное введение нифедипина вызывает гипотензивный эффект за счет периферической вазодилатации. Это может привести к неконтролируемому снижению артериального давления, рефлекторной тахикардии и феномену "кражи" кровотока в определенных сосудистых руслах. В медицинской литературе зафиксировано множество случаев серьезных нежелательных реакций, связанных с сублингвальным нифедипином, включая церебральную ишемию/инфаркт, инфаркт миокарда, полную атриовентрикулярную блокаду и смерть. В связи с этим, в 1985 году FDA провело пересмотр всех данных о безопасности и эффективности сублингвального нифедипина при лечении гипертонических неотложных состояний и пришло к выводу, что данная практика должна быть прекращена, поскольку она не является ни безопасной, ни эффективной. Исключением из этого правила является применение нифедипина для лечения гипертензии, связанной с автономной дисрефлексией у пациентов с повреждением спинного мозга.

Ранние роды

Нифедипин часто используется в качестве токолитика (препарата, замедляющего преждевременные роды). Кокрейновский обзор пришел к выводу, что он эффективнее плацебо или отсутствия лечения для продления беременности. Он также превосходит бета-агонисты и может иметь некоторые преимущества по сравнению с атосибаном и сульфатом магния, хотя атосибан вызывает меньше побочных эффектов у матери. Различий в частоте смертности новорожденных в период родов выявлено не было, однако данных о долгосрочных исходах недостаточно.

Другое

Феномен Рейно часто лечат нифедипином. Метаанализ 2005 года показал умеренные преимущества (снижение тяжести приступов на 33%, уменьшение абсолютного числа приступов в неделю на 2,85); в нем также заключено, что в большинстве включенных исследований использовались низкие дозы нифедипина. Показано, что местный нифедипин так же эффективен, как и местные нитраты при лечении анальных трещин. Нифедипин также используется в высокогорной медицине для лечения высокогорного отека легких. Благодаря своему сосудорасширяющему действию на коронарные артерии, нифедипин является одним из основных средств для лечения стенокардии Принцметала.

Побочные эффекты

Нифедипин быстро снижает артериальное давление, и пациентов обычно предупреждают о возможной головокружении или обмороке после приема первых нескольких доз. В качестве реакции может развиться тахикардия (учащенное сердцебиение). Эти проблемы встречаются значительно реже при использовании препаратов нифедипина с пролонгированным высвобождением. Препараты нифедипина с модифицированным высвобождением следует принимать натощак, и пациентов предупреждают о необходимости избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока, так как они повышают концентрацию нифедипина в крови. Существует несколько возможных механизмов, включая ингибирование метаболизма, опосредованного CYP3A4. Являясь блокатором кальциевых каналов, нифедипин может вызывать гиперплазию десен.

Передозировка

У ряда людей развилась токсичность в результате острой передозировки нифедипином, случайно или намеренно, при пероральном или парентеральном введении. Неблагоприятные эффекты включают сонливость, брадикардию, выраженную гипотензию и потерю сознания. Для подтверждения диагноза отравления или содействия медико-юридическому расследованию после смерти препарат можно количественно определить в крови или плазме. Аналитические методы обычно включают газовую или жидкостную хроматографию, а концентрации в образцах обычно находятся в диапазоне 100–1000 мкг/л.

Механизм действия

Нифедипин является блокатором кальциевых каналов. Хотя нифедипин и другие дигидропиридины обычно считаются специфичными для кальциевых каналов L-типа, они также проявляют неспецифическую активность в отношении других кальциевых каналов, зависимых от напряжения. Кроме того, было обнаружено, что нифедипин действует как антагонист минералокортикоидных рецепторов, или как антиминералокортикоид.

История

Нифедипин (первоначально BAY a1040, затем Adalat) был разработан немецкой фармацевтической компанией Bayer, при этом большинство первоначальных исследований проводились в начале 1970-х годов. Adalat стал первым немецким фармацевтическим препаратом, удостоенным престижной премии Prix Galien в 1980 году. В том же году Ахмед Хегази совместно с Клаусом Дитером Ремшем представил свое изобретение в немецкое патентное ведомство в Мюнхене, запатентовав "использование кристаллов нифедипина с удельной площадью поверхности 1,4 м²/г для производства твердых лекарственных форм, обеспечивающих длительное поддержание концентрации в крови при пероральном лечении гипертонии путем приема 1–2 раза в сутки", изобретение, которое впоследствии стало известно как Adalat retard от Bayer (см. письмо д-ра Шауэрте). В связи с ростом заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями в тот период – сердечная недостаточность стала основной причиной смерти в Западной Германии – и появлением новой лекарственной формы, препарат в 1990-х годах вытеснил аспирин как самый продаваемый продукт компании Bayer. Как отметил Александр Мей, "[э]ти меры привели к тому, что объем продаж в 2000 году достиг 1,7 млрд. долларов США, несмотря на то, что препарат был на рынке уже четверть века". 14 октября 1991 года Хегази был удостоен медали Отто Байера (не связанной с основателем компании) за его работу по повышению растворимости плохо растворимых активных веществ, таких как нифедипин, награды, которой Bayer Group использует для признания выдающихся научных исследований с 1984 года. К 2020 году эту награду получили 528 исследователей. В ходе судебного разбирательства 1995 года в США, в котором Хегази защищал свой патент, было установлено, что продукт Procardia XL компании Pfizer также основан на его европейском патенте № 0047899 и патенте США № 5264446. Применение нифедипина и других антагонистов кальциевых каналов значительно сократилось в ответ на результаты исследований 1995 года, показавших увеличение смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца, принимавших нифедипин. Это исследование представляло собой метаанализ и выявило вред, главным образом, при использовании кратковременных форм нифедипина (которые могут вызывать резкие колебания артериального давления) и в высоких дозах – 80 мг в сутки и более.

Торговые марки

В Индии нифедипин производится компанией JB Chemicals и выпускается под торговыми марками Nicardia Retard (Нифедипин 10 мг, 20 мг таблетки) и Nicardia XL 30/60, представляющие собой таблетки нифедипина с пролонгированным высвобождением. В Швейцарии нифедипин доступен только в виде генерической формы с пролонгированным высвобождением под названиями Nifedipin Mepha и Nifedipin Spirig.