Введение

Антикоагулянт
Информационная карточка лекарственного средства
| Подтвержденные поля = изменены
| Наблюдаемые поля = изменены
| подтвержденный номер редакции = 470633864
| IUPAC наименование = этил 2 [[(1R) 1-циклогексил-2-[(2S)-2-[[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фенил]метилкарбамоил]ацетидин-1-ил]-2-оксоэтил]амино]ацетат
| изображение = Ximelagatran.svg
| ширина = 230

| торговое наименование = Exanta
| категория беременности = Не классифицировано
| правовой статус = Отозван с рынка
| пути введения = Перорально (таблетки)

| биодоступность = 20%
| метаболизм = до мелагатрана
| период полувыведения = 3–5 часов
| выведение = Почечное (80%)

| лиганд IUPHAR = 6381
| номер CAS Ref =
| номер CAS = 192939-46-1
| префикс ATC = B01
| суффикс ATC = AE05
| ChEMBL Ref =
| ChEMBL = 522038
| PubChem = 9574101
| DrugBank Ref =
| DrugBank = DB04898
| ChemSpiderID Ref =
| ChemSpiderID = 7848559
| UNII Ref =
| UNII = 49HFB70472
| KEGG Ref =
| KEGG = D01981

| C=24 | H=35 | N=5 | O=5
| комментарий к молекулярной массе = (429 г/моль после преобразования)
| smiles = O=C(NCc1ccc(C(=N\O)\N)cc1)[C@H]3N(C(=O)[C@H](NCC(=O)OCC)C2CCCCC2)CC3
| StdInChI Ref =
| StdInChI = 1S/C24H35N5O5/c1-2-34(20(30)15-26-21(17-6-4-3-5-7-17)24(32)29-13-12-19(29)23(31)27-14-16-8-10-18(11-9-16)22(25)28-33/h8-11,17-19,21,26,33H,2-7,12,15H2,1H3,(H2,25,28)(H,27,31)/t19-,21+/m0/s1
| StdInChIKey Ref =
| StdInChIKey = ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N
Ксимелагатран (Exanta или Exarta''', H 376/95) – это антикоагулянт, который широко исследовался в качестве замены варфарину, призванной преодолеть проблемы, связанные с диетой, лекарственными взаимодействиями и мониторингом при терапии варфарином. В 2006 году его производитель AstraZeneca объявил об отзыве ожидающих заявок на одобрение продажи после сообщений о гепатотоксичности (повреждении печени) в ходе клинических испытаний и прекращении его распространения в странах, где препарат был одобрен (Германия, Португалия, Швеция, Финляндия, Норвегия, Исландия, Австрия, Дания, Франция, Швейцария, Аргентина и Бразилия). Механизм действия
Ксимелагатран, прямой ингибитор тромбина, был первым представителем этого класса, который можно принимать внутрь. Он действует исключительно путем ингибирования действия тромбина. Его принимают перорально два раза в день, и он быстро всасывается в тонком кишечнике. Ксимелагатран является пролекарством, превращающимся in vivo в активное вещество мелагатран. Это преобразование происходит в печени и многих других тканях посредством гидролиза и дегидроксилирования (замещения этильных и гидроксильных групп водородом).

Применение

Ожидалось, что ксимелагатран заменит варфарин, а в некоторых случаях – аспирин и гепарин, во многих терапевтических областях, включая глубокий венозный тромбоз, профилактику вторичной венозной тромбоэмболии и осложнений фибрилляции предсердий, таких как инсульт. Эффективность ксимелагатрана для этих показаний была хорошо подтверждена, за исключением неклапанной фибрилляции предсердий. Согласно ранним отчетам производителя, одним из преимуществ было то, что его можно было принимать внутрь без необходимости контроля антикоагулянтных свойств. Это отличало его от варфарина и гепарина, для которых требуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) и частичного тромбопластинового времени (ПТВ) соответственно. Одним из недостатков, выявленных на ранних этапах, было отсутствие антидота при развитии острого кровотечения, в то время как действие варфарина можно нейтрализовать концентратом протромбинового комплекса и/или витамином К, а гепарина – сульфатом протамина.

Побочные эффекты

Ксимелагатран в целом хорошо переносился в исследуемых группах, но у небольшой части пациентов (5–6%) отмечалось повышение уровня печеночных ферментов, что привело к отклонению первоначальной заявки на одобрение FDA в 2004 году. Дальнейшая разработка была прекращена в 2006 году после получения сообщений о гепатотоксичности. Последующий анализ данных клинического исследования фазы 2 с использованием моделирования экстремальных значений показал, что повышение уровня печеночных ферментов, наблюдаемое в клинических исследованиях фазы 3, могло быть предсказано; если бы это было известно в то время, это могло повлиять на решения о дальнейшей разработке препарата. Химически отличающееся, но фармакологически сходное вещество AZD 0837 было разработано компанией AstraZeneca для тех же показаний. Разработка AZD 0837 также была прекращена. Из-за выявленного ограничения долгосрочной стабильности лекарственной формы AZD 0837 с пролонгированным высвобождением, последующее исследование ASSURE по профилактике инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий было досрочно прекращено в 2010 году после 2 лет наблюдения. Также наблюдалась тенденция к увеличению смертности по сравнению с варфарином. В исследовании фазы 2 при фибрилляции предсердий средняя концентрация креатинина в сыворотке крови увеличилась примерно на 10% от исходного уровня у пациентов, получавших AZD 0837, и вернулась к исходному уровню после прекращения лечения.