Введение
Лекарство для лечения нарушений мышечного движения
Баклофен, продаваемый под торговой маркой Lioresal и другими, – это лекарство, используемое для лечения спастичности мышц, например, вызванной травмой спинного мозга или рассеянным склерозом. Он также может применяться при икоте, мышечных спазмах в конце жизни или симптомах отмены опиоидов. Принимается внутрь (проглатывается) или с помощью интратекального насоса (вводится в спинномозговой канал через имплантируемое насосное устройство). Распространенные побочные эффекты включают сонливость, слабость и головокружение. Считается, что он действует, снижая уровень определенных нейротрансмиттеров. Нежелательные эффекты и профиль безопасности при сочетании баклофена с седативными препаратами (например, алкоголем или бензодиазепинами) варьируются в зависимости от дозы и индивидуальных особенностей. Взаимодействие может усиливать седативное действие всех принимаемых успокоительных средств и поэтому обычно не рекомендуется. В высоких дозах взаимодействие может спровоцировать de novo судороги. Баклофен был одобрен для медицинского применения в США в 1977 году. В 2021 году он был 103-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, по результатам более чем 6 миллионов рецептов.
Медицинское применение
Баклофен в основном используется для лечения спастических расстройств движений, особенно при травмах спинного мозга, церебральном параличе и рассеянном склерозе. Применение у людей, перенесших инсульт или страдающих болезнью Паркинсона, не рекомендуется. Баклофен также используется для лечения болезненных эрекций, возникающих во время сна. Иногда баклофен применяется вне инструкции для лечения алкогольной зависимости с целью снижения риска рецидива и увеличения количества дней, в течение которых человек может воздерживаться от употребления алкоголя (дней трезвости). Симптомы отмены могут включать слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, тактильные галлюцинации, бред, спутанность сознания, возбуждение, делирий, дезориентацию, колебания уровня сознания, бессонницу, головокружение, тошноту, невнимательность, нарушения памяти, искажения восприятия, зуд, тревогу, дереализацию, гипертонию, гипертермию (повышение температуры тела без признаков инфекции), формальные расстройства мышления, психоз, манию, нарушения настроения, беспокойство и поведенческие расстройства, тахикардию, судороги, тремор, дисфункцию автономной нервной системы, гиперпирексию (высокую лихорадку), выраженную ригидность мышц, напоминающую злокачественный нейролептический синдром, и возвращение спастичности.
Злоупотребление
Баклофен в стандартных дозировках, по-видимому, не вызывает привыкания и не ассоциируется с тягой к препарату. Однако эйфория указана в Британском национальном формуляре (BNF) 75 как частый или очень частый побочный эффект баклофена. Случаи злоупотребления баклофеном, не связанные с попытками самоубийства, крайне редки. Вероятно, эти эффекты обусловлены не активацией GABAB-рецепторов, а активацией GHB-рецепторов. Головная боль. Передозировка может потребовать интубации, а продолжительность необходимой искусственной вентиляции легких может зависеть от концентрации баклофена в сыворотке крови вскоре после приема. Симптомы могут сохраняться даже после того, как концентрация баклофена в сыворотке крови станет неопределяемой.
Фармакология
Химически баклофен является производным нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Считается, что он действует, активируя (или агонизируя) ГАМК-рецепторы, в частности, ГАМКв-рецепторы.
Фармакодинамика
Баклофен оказывает действие путем активации рецептора GABAB, подобно препарату фенибут, который также активирует этот рецептор и обладает некоторыми схожими эффектами. Предполагается, что баклофен блокирует моно- и полисинаптические рефлексы, действуя как ингибирующий лиганд и подавляя высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров. Однако баклофен не имеет значительного сродства к рецептору GHB и не обладает известным злоупотребляющим потенциалом. Агонизм рецептора GABAB является причиной широкого спектра терапевтических свойств баклофена. Подобно фенибуту (β-фенил-ГАМК), а также прегабалину (β-изобутил-ГАМК), которые являются близкими аналогами баклофена, было обнаружено, что баклофен (β-(4-хлорофенил)-ГАМК) блокирует кальциевые каналы, активируемые напряжением, содержащие α2δ-субъединицу (VGCC). Однако в этом действии он слабее фенибута (Ki = 23 и 39 мкМ для R- и S-фенибута и 156 мкМ для баклофена). Период полувыведения баклофена составляет примерно 2–4 часа, поэтому для адекватного контроля спастичности его необходимо часто вводить в течение дня.
Химия
Баклофен представляет собой белый (или почти белый) кристаллический порошок, практически без запаха, с молекулярной массой 213,66 г/моль. Он мало растворим в воде, очень мало растворим в метаноле и нерастворим в хлороформе.
История
Исторически баклофен был разработан как препарат для лечения эпилепсии. Впервые он был синтезирован в компании Ciba Geigy швейцарским химиком Генрихом Кеберле в 1962 году. Его эффективность при эпилепсии оказалась разочаровывающей, но было обнаружено, что у некоторых людей он снижает спастичность. В 1971 году баклофен был представлен в качестве средства для лечения определенных форм спастичности. В 1977 году он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Внутриспинномозговой баклофен впервые был применен в 1984 году для лечения тяжелой спастичности спинного мозга. Этот способ введения был направлен на избежание супраспинальных побочных эффектов. В своей книге 2008 года Le Dernier Verre (дословно «Последний бокал» или «Конец моей зависимости»), французский американский кардиолог Оливье Амейзен описал, как он лечил свой алкоголизм с помощью баклофена. Вдохновленный этой книгой, анонимный донор пожертвовал 750 000 долларов Университету Амстердама в Нидерландах для начала клинического исследования высокодозового баклофена, к проведению которого Амейзен призывал с 2004 года. В заключении исследования говорилось: «В целом, данное исследование не выявило доказательств положительного эффекта ни низких, ни высоких доз баклофена у пациентов с болезнью Альцгеймера. Однако мы не можем исключить возможность того, что баклофен может быть эффективным лекарством для лечения тяжелых пациентов с алкогольной зависимостью, не реагирующих на или не принимающих стандартные психосоциальные вмешательства».
Другие названия
Синонимы включают хлорофенибут. Торговые названия включают Beklo, Baclodol, Flexibac, Gablofen, Kemstro, Liofen, Lioresal, Lyflex, Clofen, Muslofen, Bacloren, Baklofen, Sclerofen, Pacifen и другие.
Исследования
Баклофен изучается для лечения алкоголизма. Данные на 2019 год не позволяют сделать однозначный вывод в пользу его применения для этой цели. В 2014 году французское агентство по лекарственным средствам ANSM выпустило трехлетнюю временную рекомендацию, разрешающую применение баклофена при алкоголизме. В 2018 году баклофен получил регистрационное удостоверение на использование в лечении алкоголизма в случае неэффективности других методов лечения. Его изучают в сочетании с налтрексоном и сорбитолом при болезни Шарко-Мари-Тута (CMT) – наследственном заболевании, вызывающем периферическую нейропатию. Также изучается его применение при кокаиновой зависимости. Баклофен и другие миорелаксанты исследуются на предмет потенциального применения при стойкой икоте. В период с 2014 по 2017 год в США возросло злоупотребление баклофеном, случаи его токсичности и использования при попытках самоубийства среди взрослых.