Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Антигипертензивный препарат класса блокаторов кальциевых каналов
Antihypertensive drug of the calcium channel blocker class
Нимодипин, продаваемый под торговой маркой Нимотоп и другими, является блокатором кальциевых каналов, используемым для профилактики вазоспазма, вторичного по отношению к субарахноидальному кровоизлиянию (одна из форм кровоизлияния в мозг). Изначально он был разработан как препарат класса блокаторов кальциевых каналов для лечения артериальной гипертензии, однако в настоящее время для этой цели не применяется. Патент на него был получен в 1971 году, а одобрение для медицинского применения в США – в 1988 году. В Германии препарат был одобрен для медицинского применения в 1985 году.
Nimodipine, sold under the brand name Nimotop among others, is a calcium channel blocker used in preventing vasospasm secondary to subarachnoid hemorrhage (a form of cerebral hemorrhage). It was originally developed within the calcium channel blocker class as it was used for the treatment of high blood pressure, but is not used for this indication. It was patented in 1971 and approved for medical use in the US in 1988. It was approved for medical use in Germany in 1985.
Медицинское применение
Поскольку нимодипин обладает некоторой селективностью к сосудам головного мозга, его основное применение – профилактика церебрального вазоспазма и вторичной ишемии, осложнения субарахноидального кровоизлияния (одной из форм кровоизлияния в мозг), в частности, при разрыве внутричерепных аневризм ягодной артерии, независимо от неврологического статуса пациента после инсульта. Его применение начинают в течение 4 дней после субарахноидального кровоизлияния и продолжают в течение трех недель. При снижении артериального давления более чем на 5% дозировка корректируется. Вопрос о целесообразности рутинного внутривенного введения нимодипина остается дискуссионным. Исследование 2003 года (Belfort et al.) показало, что нимодипин уступает сульфату магния в профилактике судорог у женщин с тяжелой преэклампсией. Нимодипин обычно не используется для лечения черепно-мозговых травм. Проводились исследования по оценке его применения при травматическом субарахноидальном кровоизлиянии; систематический обзор 4 исследований не выявил значимой пользы для пациентов, получавших терапию нимодипином. Имеются отдельные сообщения об успешном применении нимодипина для лечения ультрадианных биполярных циклов после травмы головного мозга и, впоследствии, после амигдалогиппокампэктомии.
Because it has some selectivity for cerebral vasculature, nimodipine's main use is in the prevention of cerebral vasospasm and resultant ischemia, a complication of subarachnoid hemorrhage (a form of cerebral bleed), specifically from ruptured intracranial berry aneurysms irrespective of the patient's post ictus neurological condition. Its administration begins within 4 days of a subarachnoid hemorrhage and is continued for three weeks. If blood pressure drops by over 5%, dosage is adjusted. There is still controversy regarding the use of intravenous nimodipine on a routine basis. A 2003 trial (Belfort et al.) found nimodipine was inferior to magnesium sulfate in preventing seizures in women with severe preeclampsia. Nimodipine is not regularly used to treat head injury. Several investigations have been performed evaluating its use for traumatic subarachnoid hemorrhage; a systematic review of 4 trials did not suggest any significant benefit to the patients that receive nimodipine therapy. There was one report case of nimodipine being successfully used for treatment of ultradian bipolar cycling after brain injury and, later, amygdalohippocampectomy.
Дозировка
Регулярная доза составляет 60 мг таблеток каждые четыре часа. Если пациент не может принимать таблетки перорально, ранее препарат вводился внутривенно в виде инфузии со скоростью 1–2 мг/час (более низкая доза, если масса тела менее 70 кг или артериальное давление слишком низкое), но после отмены внутривенной формы препарата альтернативой является введение через носогастральный зонд.
The regular dosage is 60 mg tablets every four hours. If the patient is unable to take tablets orally, it was previously given via intravenous infusion at a rate of 1–2 mg/hour (lower dosage if the body weight is <70 kg or blood pressure is too low), but since the withdrawal of the IV preparation, administration by nasogastric tube is an alternative.
Противопоказания
Нимодипин может вызывать низкое кровяное давление, приливы крови к лицу и повышенное потоотделение, отеки, тошноту и другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, большинство из которых являются известными свойствами блокаторов кальциевых каналов. Он противопоказан при нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда, произошедшем в течение последнего месяца. Хотя в прошлом нимодипин иногда вводили внутривенно, в январе 2006 года FDA выпустило предупреждение, сообщив о случаях использования одобренной пероральной формы препарата для внутривенных инъекций, что приводило к тяжелым осложнениям, несмотря на предупреждения на упаковке о недопустимости такого применения.
Nimodipine is associated with low blood pressure, flushing and sweating, edema, nausea and other gastrointestinal problems, most of which are known characteristics of calcium channel blockers. It is contraindicated in unstable angina or an episode of myocardial infarction more recently than one month. While nimodipine was occasionally administered intravenously in the past, the FDA released an alert in January 2006, warning that it had received reports of the approved oral preparation being used intravenously, leading to severe complications; this was despite warnings on the box that this should not be done.
Побочные эффекты
FDA классифицировало побочные эффекты по группам в зависимости от уровней дозировки при применении каждые 4 часа. У группы, получавшей высокую дозу (90 мг), менее 1% испытуемых столкнулись с нежелательными явлениями, включая зуд, желудочно-кишечное кровотечение, тромбоцитопению, ухудшение неврологического состояния, рвоту, потливость, застойную сердечную недостаточность, гипонатриемию, снижение числа тромбоцитов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоз глубоких вен.
The FDA has classified the side effects into groups based on dosages levels at q4h. For the high dosage group (90 mg) less than 1% of the group experienced adverse conditions including itching, gastrointestinal hemorrhage, thrombocytopenia, neurological deterioration, vomiting, diaphoresis, congestive heart failure, hyponatremia, decreasing platelet count, disseminated intravascular coagulation, deep vein thrombosis.
Метаболизм
Нимодипин подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень. Дигидропиридиновое кольцо нимодипина дегидрируется в гепатоцитах, процесс, катализируемый изоформой 3A цитохрома P450 (CYP3A). Однако этот процесс может быть полностью заблокирован тролеандомицином (антибиотиком) или кетоконазолом (противогрибковым препаратом).
Nimodipine is metabolized in the first pass metabolism. The dihydropyridine ring of the nimodipine is dehydrogenated in the hepatic cells of the liver, a process governed by cytochrome P450 isoform 3A (CYP3A). This can be completely inhibited however, by troleandomycin (an antibiotic) or ketoconazole (an antifungal drug).
Выведение
Исследования на нечеловеческих млекопитающих с использованием радиоактивной метки показали, что 40–50% дозы выводится с мочой. Уровень остаточного вещества в организме обезьян никогда не превышал 1,5%.
Studies in non human mammals using radioactive labeling have found that 40–50% of the dose is excreted via urine. The residue level in the body was never more than 1.5% in monkeys.
Способ действия
Нимодипин специфически связывается с кальциевыми каналами L-типа, активируемыми потенциалом. Существует множество теорий относительно механизма его действия в предотвращении вазоспазма, однако ни одна из них не является окончательной. Кроме того, было установлено, что нимодипин также действует как антагонист минералокортикоидных рецепторов, или как антиминералокортикоидное средство.
Nimodipine binds specifically to L type voltage gated calcium channels. There are numerous theories about its mechanism in preventing vasospasm, but none are conclusive. Nimodipine has additionally been found to act as an antagonist of the mineralocorticoid receptor, or as an antimineralocorticoid.
Синтез
Ключевой ацетоацетат (2) для синтеза нимодипина (5) получают алкилированием ацетоацетата натрия 2-метоксиэтилхлоридом. Альдольная конденсация метанитробензола (1) и последующая реакция полученного промежуточного продукта с энамином (4) приводят к образованию нимодипина.
The key acetoacetate (2) for the synthesis of nimodipine (5) is obtained by alkylation of sodium acetoacetate with 2 methoxyethyl chloride, Aldol condensation of meta nitrobenzene (1) and the subsequent reaction of the intermediate with enamine (4) gives nimodipine.