Введение
Химическое соединение
Артесунат (АС) — это лекарственное средство, используемое для лечения малярии. Наиболее распространенные побочные эффекты включают почечную недостаточность, требующую диализа, гемоглобинурию (наличие гемоглобина в моче) и желтуху. К побочным эффектам могут относиться замедленный сердечный ритм, аллергическая реакция, головокружение и снижение уровня лейкоцитов. Вероятно, безопасен при грудном вскармливании. Он относится к классу препаратов артемизинина. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В США был одобрен для медицинского применения в мае 2020 года.
Медицинское применение
Артесунат является препаратом первой линии для лечения тяжелой малярии у детей и взрослых, как правило, в сочетании с другим противомалярийным средством. Имеются доказательства умеренного качества, свидетельствующие о том, что лечение артесунатом в комбинации с мефлокином превосходит лечение артесунатом в комбинации с амодиахином или артесунатом в комбинации с сульфадоксином-пириметамином. Комбинированная терапия на основе артемизинина может применяться перорально у пациентов, способных ее переносить, через 24 часа после введения инъекционным путем. При лечении тяжелой малярии артесунат предпочтительнее парентерального хинина. Эффективность артесуната сопоставима с эффективностью артеметера, другого производного артемизинина, при лечении взрослых с тяжелой малярией, вызванной Plasmodium falciparum, хотя артесунат быстрее снижает количество паразитов на начальном этапе. Комбинированные препараты на основе артесуната имеют ряд преимуществ перед препаратами на основе артеметера с точки зрения всасывания и путей введения, и могут быть более эффективными при лечении тяжелой и осложненной малярии у детей. Артесунат также используется для лечения менее тяжелых форм малярии, когда его можно применять перорально, однако его эффективность не оценивалась в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует артесунат в качестве препарата выбора для лечения тяжелой малярии, а не хинин. Однако недостаточно данных о безопасности применения артесуната в первом триместре беременности. ВОЗ рекомендует оценивать целесообразность применения артесуната при тяжелой малярии в первом триместре, исходя из соотношения индивидуальных рисков и пользы. В отсутствие других жизнеспособных вариантов лечения артесунат может быть использован.
Дети
Артесунат безопасен для применения у детей. Артесунат в сочетании с сульфадоксином/пириметамином следует избегать у новорожденных из-за влияния сульфадоксина/пириметамина на уровень билирубина. Артесунат, как правило, безопасен и хорошо переносится. Схемы лечения на основе артесуната реже вызывают рвоту и шум в ушах, чем хинин в сочетании с антималярийными антибиотиками. Наиболее известным побочным эффектом артемизининов является снижение количества ретикулоцитов. Обычно это не имеет клинического значения. С увеличением использования артесуната внутривенно поступают сообщения о поздней гемолизе после применения артесуната (PADH). Поздняя гемолиз (возникающая примерно через две недели после лечения) наблюдалась у пациентов, леченных артесунатом при тяжелой малярии.
Противопоказания
Артесунат обычно хорошо переносится. Известные противопоказания включают в себя предшествующую тяжелую аллергическую реакцию на артесунат. Следует избегать одновременного приема с препаратами, ингибирующими печеночный фермент CYP2A6. К ним относятся амиодарон, дезипрамин, изониазид, кетоконазол, летрозол, метоксален и траннилципромин.
Механизмы действия
Механизм действия артесуната остаётся неясным и вызывает споры. Артесунат является пролекарством, которое быстро превращается в свою активную форму – дигидроартемизинин (DHA). Этот процесс включает гидролиз 4-углеродной сложноэфирной группы под действием фермента плазменной эстеразы. Предполагается, что разрыв эндопероксидного мостика в фармакофоре DHA генерирует активные формы кислорода (АФК), что усиливает окислительный стресс и вызывает повреждение белков малярийного плазмодия посредством алкилирования. В результате количество глутатиона в паразите снижается. В 2016 году было показано, что артемизинин связывается с большим числом мишеней, что указывает на его неспецифичность действия. Имеются данные, свидетельствующие о том, что DHA ингибирует кальций-зависимую АТФазу на эндоплазматической мембране, что нарушает правильное сворачивание белков паразита. Из-за короткого периода полувыведения его применение для профилактики малярии ограничено.
Химический синтез
Артесунат получают из дигидроартемизинина (DHA) путем реакции с янтарным ангидридом в щелочной среде. Это одно из немногих полусинтетических производных артемизинина, растворимых в воде.
Исследования
Артесунат изучается в качестве средства лечения COVID-19.
История
В мае 2020 года артесунат был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах. До этого одобрения внутривенный (ВВ) артесунат был доступен только в рамках программы расширенного доступа Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), которая позволяла Центрам по контролю и профилактике заболеваний (CDC) предоставлять ВВ артесунат людям в США с тяжелой малярией, а также людям с неосложненной малярией, не способным принимать лекарства внутрь, в соответствии с протоколом исследования нового лекарственного препарата (IND). FDA предоставило одобрение на артесунат для инъекций компании Amivas.