Нарушения свертываемости крови и тромбофилия

Введение

Тромбофилия (иногда называемая гиперкоагуляцией или протромботическим состоянием) – это нарушение свертываемости крови, повышающее риск тромбоза (образования сгустков крови в кровеносных сосудах). Сгусток также может отрываться и перемещаться (эмболизироваться) в артерии легких. В зависимости от размера и локализации сгустка, это может привести к внезапной одышке, боли в груди, сердцебиению и осложниться коллапсом, шоком и остановкой сердца. Венозный тромбоз может также возникать в менее распространенных местах: в венах головного мозга, печени (тромбоз портальной и печеночной вен), брыжеечной вене, почки (тромбоз почечной вены) и в венах рук. Однако более свежие данные указывают на то, что некоторые формы наследственной тромбофилии связаны с повышенным риском артериального ишемического инсульта. Тромбофилия ассоциируется с повторными выкидышами и, возможно, различными осложнениями беременности, такими как задержка внутриутробного развития, мертворождение, тяжелая преэклампсия и отслойка плаценты.

Причины

Тромбофилия может быть врожденной или приобретенной. Врожденная тромбофилия – это состояния, присутствующие с рождения (и обычно наследственные, в таком случае можно использовать термин "наследственная тромбофилия"), которые повышают склонность к тромбозу, тогда как приобретенная тромбофилия – это состояния, возникающие в течение жизни.

Врожденный

Наиболее распространенными типами врожденной тромбофилии являются те, которые возникают в результате повышенной активности факторов свертывания крови. Они относительно легкие и поэтому классифицируются как дефекты "типа II". Наиболее распространенными являются фактор V Лейдена (мутация в гене F5 в позиции 1691) и протромбин G20210A – мутация в протромбине (в позиции 20210 в 3'-нетранслируемой области гена). Редкие формы врожденной тромбофилии обычно вызваны дефицитом природных антикоагулянтов. Они классифицируются как "тип I" и характеризуются большей склонностью к тромбозу. Группа крови в значительной степени определяет риск тромбоза. У людей с группой крови, отличной от группы O, относительный риск увеличивается в 2–4 раза. Группа крови O связана со сниженными уровнями фактора фон Виллебранда – из-за усиленного клиренса – и фактора VIII, что связано с тромботическим риском.

Приобретенные

Ряд приобретенных состояний увеличивают риск тромбоза. Ярким примером является антифосфолипидный синдром.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) обусловлена иммунной реакцией против антикоагулянтного препарата гепарина (или его производных). Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – редкое заболевание, возникающее в результате приобретенных изменений в гене PIGA, который играет роль в защите клеток крови от системы комплемента. ПНГ повышает риск венозного тромбоза, но также связана с гемолитической анемией (анемией, вызванной разрушением эритроцитов). И ГИТ, и ПНГ требуют специфического лечения. Рак, особенно метастатический (распространившийся в другие части тела), является признанным фактором риска тромбоза. Нефротический синдром, при котором белок из кровотока выделяется с мочой вследствие заболеваний почек, может предрасполагать к тромбозу; воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) предрасполагают к тромбозу, особенно при активном течении заболевания. Предлагаются различные механизмы. Беременность связана с повышенным риском тромбоза в 2–7 раз. Это, вероятно, обусловлено физиологической гиперкоагуляцией во время беременности, которая защищает от послеродовых кровотечений. Эта гиперкоагуляция, в свою очередь, вероятно, связана с высокими уровнями эстрадиола и прогестерона, наблюдаемыми во время беременности. Эстрогены, используемые в комбинированных гормональных контрацептивах и в менопаузальной гормональной терапии (в сочетании с прогестогенами), ассоциируются с повышенным в 2–6 раз риском венозного тромбоза. Риск зависит от типа используемых гормонов, дозы эстрогена и наличия других факторов риска тромбофилии. Различные механизмы, такие как дефицит белка S и ингибитора тканевого фактора пути, считаются ответственными за это. Ожирение давно признано фактором риска венозного тромбоза. Оно более чем удваивает риск во многих исследованиях, особенно в сочетании с приемом оральных контрацептивов или в послеоперационный период. У людей с ожирением описаны различные нарушения свертываемости крови. Ингибитор активатора плазминогена 1, ингибитор фибринолиза, присутствует в более высоких концентрациях у людей с ожирением. У людей с ожирением также больше циркулирующих микровезикул (фрагментов поврежденных клеток), несущих тканевой фактор. Агрегация тромбоцитов может быть увеличена, а также наблюдаются более высокие уровни белков свертывания, таких как фактор фон Виллебранда, фибриноген, фактор VII и фактор VIII. Ожирение также увеличивает риск рецидива после первого эпизода тромбоза.

Heparin induced thrombocytopenia (HIT) is due to an immune system reaction against the anticoagulant drug heparin (or its derivatives). Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare condition resulting from acquired alterations in the PIGA gene, which plays a role in the protection of blood cells from the complement system. PNH increases the risk of venous thrombosis but is also associated with hemolytic anemia (anemia resulting from destruction of red blood cells). Both HIT and PNH require particular treatment. Cancer, particularly when metastatic (spread to other places in the body), is a recognised risk factor for thrombosis. Nephrotic syndrome, in which protein from the bloodstream is released into the urine due to kidney diseases, can predispose to thrombosis; Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease) predispose to thrombosis, particularly when the disease is active. Various mechanisms have been proposed. Pregnancy is associated with an increased risk of thrombosis of 2 to 7 fold. This probably results from a physiological hypercoagulability in pregnancy that protects against postpartum hemorrhage. This hypercoagulability in turn is likely related to the high levels of estradiol and progesterone that occur during pregnancy. Estrogens, when used in combined hormonal birth control and in menopausal hormone therapy (in combination with progestogens), have been associated with a 2 to 6 fold increased risk of venous thrombosis. The risk depends on the types of hormones used, the dose of estrogen, and the presence of other thrombophilic risk factors. Various mechanisms, such as deficiency of protein S and tissue factor pathway inhibitor, are said to be responsible. Obesity has long been regarded as a risk factor for venous thrombosis. It more than doubles the risk in numerous studies, particularly in combination with the use of oral contraceptives or in the period after surgery. Various coagulation abnormalities have been described in the obese. Plasminogen activator inhibitor 1, an inhibitor of fibrinolysis, is present in higher levels in people with obesity. Obese people also have larger numbers of circulating microvesicles (fragments of damaged cells) that bear tissue factor. Platelet aggregation may be increased, and there are higher levels of coagulation proteins such as von Willebrand factor, fibrinogen, factor VII and factor VIII. Obesity also increases the risk of recurrence after an initial episode of thrombosis.

Непонятно

Некоторые состояния, связанные с венозным тромбозом, могут быть как генетическими, так и приобретенными.

Диагноз

Исследования для выявления тромбофилии включают общий анализ крови (с исследованием мазка крови), протромбиновое время, частичное время тромбопластина, тромбодинамический тест, время тромбина и время рептилазы, антитела к волчаночному антикоагулянту, антитела к кардиолипину, антитела к β2-гликопротеину 1, резистентность к активированному протеину С, исследования фибриногена, мутации фактора V Лейдена и протромбина, а также базовый уровень гомоцистеина. Рецидивирующий тромбоэмболизм или тромбоз в необычных локализациях (например, в печеночной вене при синдроме Будда-Киари) является общепринятым показанием для скрининга. Вероятность экономической целесообразности выше у лиц с выраженным личным или семейным анамнезом тромбозов. В то же время, сочетание тромбофилии с другими факторами риска может быть основанием для профилактического лечения, поэтому тестирование на тромбофилию может проводиться даже у тех, кто не соответствует строгим критериям для его назначения. В 2013 году Американское общество гематологии, в рамках рекомендаций кампании "Выбирай с умом", предостерегло от чрезмерного использования скрининга на тромбофилию, поскольку ложноположительные результаты могут привести к ошибочной диагностике тромбофилии и необосноченному назначению антикоагулянтов. В Соединенном Королевстве профессиональные рекомендации определяют конкретные показания для тестирования на тромбофилию. Рекомендуется проводить тестирование только после соответствующего консультирования, поэтому исследования обычно не выполняются в момент постановки диагноза тромбоза, а откладываются на более поздний срок, если только тестирование не ограничено конкретными клиническими ситуациями. Рецидивирующие выкидыши являются показанием для скрининга на тромбофилию, в частности, для определения антифосфолипидных антител (антикардиолипин IgG и IgM, а также волчаночный антикоагулянт), мутаций фактора V Лейдена и протромбина, резистентности к активированному протеину С и общей оценки коагуляции с помощью тромбоэластографии. Этот риск необходимо сопоставлять с риском значительного кровотечения, связанного с лечением, поскольку частота серьезных кровотечений превышает 3% в год, и 11% пациентов с серьезными кровотечениями могут умереть в результате этого. Пациентам с антифосфолипидным синдромом может быть предложена длительная антикоагулянтная терапия после первого не спровоцированного эпизода тромбоза. Оценка риска основывается на подтипе обнаруженного антитела, титре антител (их количестве), наличии нескольких антител и частоте их обнаружения (единичный случай или повторные обнаружения). Варфарин и низкомолекулярные гепарины (НМГ) могут безопасно использоваться в период грудного вскармливания.

Tests for thrombophilia include complete blood count (with examination of the blood film), prothrombin time, partial thromboplastin time, thrombodynamics test, thrombin time and reptilase time, lupus anticoagulant, anti cardiolipin antibody, anti β2 glycoprotein 1 antibody, activated protein C resistance, fibrinogen tests, factor V Leiden and prothrombin mutation, and basal homocysteine levels. Recurrent thromboembolism, or thrombosis in unusual sites (e. g. the hepatic vein in Budd Chiari syndrome), is a generally accepted indication for screening. It is more likely to be cost effective in people with a strong personal or family history of thrombosis. In contrast, the combination of thrombophilia with other risk factors may provide an indication for preventive treatment, which is why thrombophilia testing may be performed even in those who would not meet the strict criteria for these tests. In 2013, the American Society of Hematology, as part of recommendations in the Choosing Wisely campaign, cautioned against overuse of thrombophilia screening; false positive results of testing would lead to people inappropriately being labeled as having thrombophilia, and being treated with anticoagulants without clinical need

In the United Kingdom, professional guidelines give specific indications for thrombophilia testing. It is recommended that testing be done only after appropriate counseling, and hence the investigations are usually not performed at the time when thrombosis is diagnosed but at a later time. unless the testing is restricted to selected situations. Recurrent miscarriage is an indication for thrombophilia screening, particularly antiphospholipid antibodies (anti cardiolipin IgG and IgM, as well as lupus anticoagulant), factor V Leiden and prothrombin mutation, activated protein C resistance and a general assessment of coagulation through an investigation known as thromboelastography. This risk needs to weighed against the risk that the treatment will cause significant bleeding, as the reported risk of major bleeding is over 3% per year, and 11% of those with major bleeding may die as a result. Those with antiphospholipid syndrome may be offered long term anticoagulation after a first unprovoked episode of thrombosis. The risk is determined by the subtype of antibody detected, by the antibody titer (amount of antibodies), whether multiple antibodies are detected, and whether it is detected repeatedly or only on a single occasion. Warfarin and LMWH may safely be used in breastfeeding.

Прогноз

У людей без выявляемой тромбофилии совокупный риск развития тромбоза к 60 годам составляет около 12%. Примерно у 60% людей с дефицитом антитромбина к 60 годам развивается тромбоз хотя бы раз, как и у около 50% людей с дефицитом протеина С и примерно у трети людей с дефицитом протеина S. У людей с резистентностью к активированному протеину С (обычно вызванной фактором V Leiden), напротив, наблюдается незначительно повышенный абсолютный риск тромбоза, при этом у 15% к шестидесяти годам был хотя бы один тромботический эпизод. Дефицит протеина С был описан в 1981 году исследователями из Исследовательского института Скриппса и Центров по контролю и профилактике заболеваний США. В 1984 году был описан дефицит протеина S исследователями из Университета Оклахомы. Антифосфолипидный синдром был полностью описан в 1980-х годах после ряда предыдущих сообщений о специфических антителах у людей с системной красной волчанкой и тромбозом. Синдром часто связывают с британским ревматологом Грэмом Р. В. Хьюзом, и поэтому его часто называют синдромом Хьюза. Наиболее распространенные генетические тромбофилии были описаны в 1990-х годах. Многие предыдущие исследования показали, что у многих пациентов с тромбозом наблюдалась резистентность к активированному протеину С. В 1994 году группа из Лейдена (Нидерланды) выявила наиболее распространенный основной дефект – мутацию в факторе V, которая делала его нечувствительным к действию активированного протеина С. Этот дефект был назван фактором V Leiden, поскольку генетические аномалии обычно получают название по месту их обнаружения. Два года спустя та же группа описала распространенную мутацию в гене протромбина, вызывающую повышение уровня протромбина и умеренное увеличение риска тромбоза. Предполагается, что в будущем другие генетические аномалии, лежащие в основе семейного тромбоза, будут выявлены путем изучения всего генома для поиска небольших изменений в генах.