deCODE genetics: Исландская генетика в поисках новых лекарств.

Введение

Исландская биофармацевтическая компания deCODE genetics – это биофармацевтическая компания, базирующаяся в Рейкьявике, Исландия. Компания была основана в 1996 году Кари Стефанссоном с целью использования исследований популяционной генетики для выявления вариаций в геноме человека, связанных с распространенными заболеваниями, и применения этих открытий «для разработки новых методов выявления, лечения и профилактики заболеваний». По состоянию на 2019 год более двух третей взрослого населения Исландии принимали участие в исследовательских усилиях компании, и этот «популяционный подход» служит моделью для крупномасштабной прецизионной медицины и национальных геномных проектов по всему миру. deCODE, вероятно, наиболее известна своими открытиями в области генетики человека, опубликованными в ведущих научных журналах и широко освещаемыми в международных СМИ. Но компания также внесла новаторский вклад в развитие прецизионной медицины в более широком смысле, благодаря вовлечению общественности в крупномасштабные научные исследования; разработке ДНК-тестов для оценки риска заболеваний для отдельных лиц и в рамках систем здравоохранения; и новым моделям участия частного сектора и партнерства в фундаментальной науке и общественном здравоохранении. С 2012 года компания является независимым дочерним предприятием Amgen, и ее возможности и открытия напрямую используются при разработке и открытии новых лекарственных препаратов. Этот пример способствовал увеличению инвестиций в геномику и прецизионную терапию со стороны других фармацевтических и биотехнологических компаний.

Исландия и подход к населению

В 1996 году, когда Стефанссон оставил должность с постоянным контрактом в Гарвардской медицинской школе, чтобы вернуться в Исландию и основать геномную компанию, почти все его идеи были недоказанными или вызывали споры. В то время причины некоторых редких заболеваний – часто вариаций в отдельных генах, которые можно было выявить, изучая небольшие семьи – только начинали раскрываться. Однако далеко не все признавали наличие значимого генетического компонента у распространенных/сложных заболеваний, таких как болезни сердца или диабет 2 типа, с хорошо известными поведенческими и экологическими факторами риска; и даже если бы он был, не было уверенности, что такие вариации можно обнаружить, учитывая несовершенство технологий секвенирования ДНК. Стефанссон был убежден в существовании этих вариаций и возможности их идентификации, но только при работе в промышленном масштабе. За десятилетие до того, как этот термин вошел в широкое употребление, deCODE исходила из того, что это задача больших данных: выявление вариантов, влияющих на риск во взаимодействии с образом жизни и другими факторами, потребует исследований не на уровне семей, а в масштабах системы здравоохранения. В качестве исследовательского проекта на неизведанной территории стратегия заключалась в сборе и анализе максимально возможного объема данных: ДНК, предоставленной десятками тысяч людей; обширных и детальных медицинских данных; и, что критически важно, подробных генеалогий, связывающих всех этих участников. Другими словами, для этого требовалось население, готовое участвовать в исследованиях, современная система здравоохранения с достаточным количеством случаев наиболее распространенных заболеваний и большой объем генеалогических данных. Исландия, родная страна Стефанссона, с населением в 270 000 человек в то время, лучше всего соответствовала этим требованиям. В 1996 году, получив 12 миллионов долларов венчурного капитала из США, deCODE создала лабораторию и начала работу. В течение первых нескольких лет компания привлекла и генотипировала десятки тысяч участников, быстро продвинулась в создании национальной генеалогической базы данных, разработала новую систему защиты конфиденциальности с использованием правительственного шифрования идентификационных данных, заключила знаковое партнерство со швейцарской фармацевтической компанией Roche и выявила гены, предположительно связанные с несколькими заболеваниями. Одновременно с доказательством своей научной обоснованности компания вызвала огромные споры, предложив создать исследовательскую базу данных – Исландскую базу данных сектора здравоохранения (или IHD) – содержащую копии медицинских записей из всей национальной системы здравоохранения. В декабре 1998 года, благодаря лоббированию deCODE, исландский парламент принял Закон о базе данных сектора здравоохранения, разрешающий проведение открытых конкурсов на право компании создавать эту базу данных и использовать ее для коммерческих исследований и поддержки национальной системы здравоохранения. Вскоре после этого парламент предоставил deCODE право создать эту базу данных после того, как компания выиграла конкурс. Несмотря на широкую поддержку со стороны общественности и парламента, открытые коммерческие цели IHD и предложение о включении данных медицинских записей, если только люди не откажутся от этого, вызвали резкую оппозицию, освещавшуюся в местных и международных СМИ и возглавляемую группой исландских активистов и рядом зарубежных биоэтиков. Хотя IHD так и не была построена, дебаты подчеркнули политические трудности, связанные с привлечением всего общества к научному проекту, особенно с явной целью коммерциализации его результатов. Это также обеспечило deCODE и ее подходу переход от периферийного интереса к одному из самых заметных предприятий в глобальных усилиях по пониманию генома человека.

In 1996, when Stefansson left a tenured position at Harvard Medical School to return to Iceland to found a genomics enterprise, nearly everything in his thinking was unproven or controversial. At the time, the causes of some rare diseases often variations in single genes that could be found by studying small families were beginning to be uncovered. Yet it was far from universally accepted that there was any significant genetic component to common/complex diseases like heart disease or type 2 diabetes with well known behavioral and environmental risk factors; nor, even if there were, whether such variations could be found given the rudimentary technology for reading DNA. Stefansson was convinced that these existed and could be identified, but only by working at industrial scale. A decade before the term was in common use, deCODE's premise was that this was a big data problem: finding variants impacting risk in dynamic interaction with lifestyle and other factors would require studies not at the family level, but at the scale of public health. As a discovery venture in uncharted territory, the strategy was to assemble and query as much data as possible: DNA contributed by tens of thousands of people; both broad and deep medical and health data; and, crucially, comprehensive genealogies linking all these participants together. In short, this required a population, with people willing to take part in research, a modern healthcare system with meaningful numbers of cases of most common diseases, and much genealogical data. Iceland, Stefansson's native country, with 270,000 people at the time, fit this description better than any other. In 1996, funded by $12 million in American venture capital, deCODE set up a laboratory and began operations. Within its first few years it recruited and genotyped tens of thousands of participants. It made rapid progress in creating a national genealogy database; developed a novel privacy protection system with government supervised identity encryption; signed a landmark partnership with Swiss pharmaceutical company Roche; and mapped putative disease genes in a handful of conditions. At the same time as it was beginning to prove its science, the company ignited a huge controversy with the proposal to create a research database the Iceland Health Sector Database (or IHD for short) containing copies of medical records from across the country's national health service. In December 1998, with lobbying from deCODE, the Icelandic Parliament passed the Act on Health Sector Database which permitted public bidding for the right of a company to create this health database and use it for commercial research and to support the national health system. The parliament shortly thereafter granted deCODE the right to create this database after the company made a successful bid to do so. Widely supported by the public and parliament, the IHD's openly commercial aims, and proposed inclusion of medical records data unless individuals opted out, unleashed vehement opposition played out in the local and international media, led by a group of Icelandic activists as well as a number of foreign bioethicists. Although the IHD was never built, the debate underscored the political challenges involved in enlisting an entire society in a scientific enterprise, especially one with the explicit aim of commercializing its discoveries. It also ensured that deCODE and its approach went from being a peripheral curiosity to one of the highest profile enterprises in the global effort to understand the human genome.

Геном нации

К тому времени, как Билл Клинтон и Тони Блэр объявили о завершении первого черновика последовательности генома человека в июне 2000 года, deCODE активно наращивала поиск генов, связанных с десятками заболеваний, и публиковала свои первые результаты. Компания использовала наиболее масштабируемую на тот момент технологию секвенирования ДНК – генотипирование микросателлитов – для определения местоположения и измерения высоковариабельных и, следовательно, информативных маркеров в сотнях точек вдоль генома. Анализируя эти данные в сочетании с генеалогическими сведениями, стало возможным выявлять области конкретных хромосом, которые люди с определенным заболеванием, как правило, наследовали от общих предков. Считалось, что в этих областях содержатся гены или варианты последовательностей, связанные с заболеванием, которые впоследствии можно было бы обнаружить с помощью более точных методов и инструментов. Однако основное значение этих ранних публикаций заключалось в акценте на аналитике и перспективности подхода. Значительная часть внимания научного сообщества и общественности была сосредоточена на гонке между финансируемым государством проектом «Геном человека» (HGP) и частной компанией Celera по созданию полной последовательности целого генома, который можно было бы использовать в качестве эталона для будущих исследований. Это была техническая задача по генерации и сборке первичных данных. В отличие от этого, deCODE разрабатывала стратегию анализа вариаций в десятках тысяч геномов с использованием генетических методов, используя природу генома как средство репликации и передачи информации. Мощь генетического подхода стала очевидной в 2002 году, когда deCODE опубликовала генетическую карту генома, состоящую из 5000 микросателлитных маркеров, правильное расположение которых по всем хромосомам стало возможным благодаря генеалогическим данным. Эта карта сыграла решающую роль в коррекции и завершении эталонной последовательности генома, опубликованной в рамках HGP в 2003 году, повысив точность сборки с 93% до 99%. Ключевым фактором этого подхода стало массовое участие. С первых дней более 90% людей, к которым обращались с просьбой принять участие в исследованиях deCODE, соглашались на это. Участие является добровольным, но не является формальностью. Оно требует посещения центра сбора данных для сдачи анализа крови, заполнения анкет и прохождения клинических обследований и тестов, связанных с конкретным заболеванием. К 2003 году более 100 000 человек добровольно приняли участие в одной или нескольких из трех десятков исследовательских программ deCODE по изучению распространенных заболеваний. К 2007 году это число выросло до 130 000, а к 2018 году – до более чем 160 000 человек, что составляет две трети всех взрослых граждан. К 2019 году геномы около 60 000 участников были секвенированы напрямую, и каждый месяц секвенировались тысячи новых образцов. Вторым и уникальным столпом работы deCODE является генеалогия. Генетик Мэри Клэр Кинг, чьи исследования в начале 1990-х годов привели к открытию генов рака молочной железы BRCA1 и BRCA2, вскоре после основания deCODE предсказала, что возможность «проследить генеалогию целой нации может стать одним из сокровищ современной медицины». В 1997 году deCODE заключила партнерство с местной компанией по разработке программного обеспечения Fridrik Skulason ehf для ускорения создания всеобъемлющей, компьютеризированной национальной генеалогической базы данных. Она опиралась на все доступные источники, начиная с самых ранних записей на телячьей коже и саг, через перепись населения 1703 года и церковные записи до современного национального реестра. К началу 2000-х годов они создали то, что до сих пор является самой полной генеалогией целой страны. Она объединяет всех живых граждан посредством практически полных записей, восходящих к 1703 году (который сам по себе признан ЮНЕСКО первой в мире номинальной национальной переписью населения) и уходящих корнями в период до заселения страны в IX веке. В исследовательской версии базы данных идентификация лиц зашифрована с использованием той же системы анонимизации, которая применяется к данным ДНК и медицинским данным, чтобы обеспечить возможность сопоставления этих данных. В 2003 году deCODE запустила общедоступную онлайн-версию базы данных под названием [[Íslendingabók (генеалогическая база данных), или «Книга исландцев»]. Любой, у кого есть исландский номер социального страхования, мог запросить пароль и исследовать свое генеалогическое древо, а также увидеть ближайшую родственную связь с любым другим человеком в стране. В течение первого месяца работы в сети более трети населения запросили пароль. К 2020 году в ней было зарегистрировано более 200 000 пользователей и более 900 000 связанных записей, что охватывает большинство исландцев, когда-либо живших. В среднем каждый день базу данных просматривают около 6000 человек, что составляет почти два процента всего населения. В стране, которая по сути является огромной расширенной семьей с соответствующим интересом к тому, как связаны ее члены, Islendingabok стала неотъемлемой частью национальной жизни и ежедневным и прямым способом социального взаимодействия с работой deCODE. Но с научной точки зрения возможность понимать точные генеалогические связи всех участников своих исследовательских проектов дала deCODE устойчивое преимущество как исследовательскому предприятию, гарантируя, что ее геномные и медицинские наборы данных останутся одними из самых крупных и хорошо обоснованных в мире. С каждым новым достижением в технологиях секвенирования ДНК генеалогия усиливала как объем данных, которые можно было извлечь из них, так и возможности для извлечения информации из этих данных. В эпоху микросателлитов стало возможным установить, что участники разделяют определенные маркеры и сегменты генома не случайно, а по наследству. С появлением в середине 2000-х годов генотипирующих чипов, которые могли измерять сотни тысяч однобуквенных вариаций (SNP) по всему геному, статистикам deCODE удалось точно фазировать сегменты генома – определить родительское происхождение сегментов – и затем импутировать генотипы, измеренные у некоторых людей, для всего населения. Это эффективно увеличивает размер и мощность любого исследования. Когда Illumina начала продавать машины, которые могли экономически эффективно секвенировать целые геномы, deCODE удалось напрямую секвенировать несколько тысяч исландцев, а затем импутировать данные секвенирования всего генома (WGS) практически для всего населения. Это представляет собой одну из крупнейших в мире коллекций данных WGS, и первые результаты ее анализа были опубликованы в 2015 году в специальном выпуске журнала Nature Genetics. Прямое секвенирование десятков тысяч дополнительных людей с тех пор позволило проводить рутинный поиск все более редких вариантов в беспрецедентных масштабах.

By the time Bill Clinton and Tony Blair announced the completion of the first rough draft of the human genome sequence in June 2000, deCODE was busily scaling up its gene hunting in dozens of diseases and publishing its first discoveries. The company used the most scalable DNA reading technology of the time microsatellite genotyping to place and measure highly variable and therefore informative markers at hundreds of points along the genome. Analyzed in tandem with the genealogies, this made it possible to home in on regions of specific chromosomes that people with a given disease tended to have inherited from their common ancestors. Harbored within these regions, the thinking went, were genes or sequence variants associated with disease that could subsequently be found using finer definition methods and tools. But the main significance of these early publications was the focus on analytics and the suggestive power of the approach. Much of the field and public attention was focused on the race between the publicly funded Human Genome Project (HGP) and the private company Celera to generate the complete sequence of a single whole genome to use as a reference for future research. This was a technical challenge to generate and assemble raw data. By contrast, deCODE was advancing a strategy for analyzing variation in tens of thousands of genomes through genetics, leveraging the nature of the genome as a means of replicating and transmitting information. The power of the genetics was on full view by 2002, when deCODE published a genetic map of the genome consisting of 5000 microsatellite markers, which the genealogies made it possible to order correctly across all the chromosomes. The map was critical to correcting and completing the public reference genome sequence in 2003, improving the accuracy of the HGP assembly from 93% to 99%. One key to this approach has been mass participation. From its early days, over 90% of people asked to participate in deCODE's disease research have agreed to do so. Participation is voluntary but not trivial. It requires going to a data collection center to have blood drawn, answer questionnaires, and undergo clinical examinations and tests relevant to a given disease. By 2003, more than 100,000 people had volunteered to take part in one or more of deCODE's three dozen common diseases research programs. This number rose to 130,000 by 2007, and more than 160,000 by 2018. This represents two thirds of all adult citizens. The genomes of some 60,000 of these participants had been directly sequenced by 2019, with thousands more being sequenced every month. A second and unique pillar of deCODE's work is the genealogies. Geneticist Mary Claire King, whose family based research in the early 1990s led to the discovery of the BRCA1 and BRCA2 breast cancer genes, predicted not long after deCODE's founding that the ability "to trace the genealogy of an entire nation could become one of the treasures of modern medicine." In 1997, deCODE formed a partnership with local software firm Fridrik Skulason ehf to accelerate the creation of a comprehensive, computerized national genealogy database. It drew on all available sources, from the earliest calfskin records and sagas through the 1703 census and parish records to the contemporary national registry. By the early 2000s they had created what is still today the most comprehensive genealogy of an entire country. It links together all living citizens through virtually complete records back to 1703 (itself recognized by UNESCO as the world's first nominal national census) and stretches back to before the settlement of the country in the ninth century. In the research version of the database, the identities of individuals are encrypted via the same anonymization system used for DNA and medical data, so that the data can be correlated. And In 2003, deCODE launched a public facing, online version of the database, called [[Íslendingabók (genealogical database), or the Book of Icelanders. Anyone with an Icelandic social security number could request a password and then research their family tree and see their nearest family connection to anyone else in the country. Within its first month online, more than one third of the population had requested a password. By 2020, it had over 200,000 registered users and more than 900,000 linked entries, comprising the majority of Icelanders who have ever lived. On an average day, nearly 6000 people, or close to two percent of all citizens, consult the database. In a country that is essentially a huge extended family with a correspondingly keen interest in how its members are related, Islendingabok has become a constant in national life and a daily and direct means of social engagement with deCODE's work. But in scientific terms, the ability to understand the precise genealogical relationships of all participants in its research projects has given deCODE an abiding advantage as a discovery enterprise, ensuring that its genomic and medical datasets have remained among the largest and best powered collections anywhere. At each successive advance in technology for reading DNA the genealogies have amplified both the amount of data that can be generated from them as well as the power to extract information from the data. In the era of microsatellites, it was possible to establish that participants shared certain markers and segments of the genome not by chance but by descent. With the advent in the mid 2000s of genotyping chips, which could measure hundreds of thousands of single letter variations (SNPs) across the genome, deCODE statisticians were able to accurately phase segments of the genome to understand the parental source of segments and then impute genotypes measured in some people across the entire population. This effectively multiplies the size and power of any study. When Illumina began selling machines that could economically sequence whole genomes, deCODE was able to directly sequence several thousand Icelanders and then impute whole genome sequence (WGS) data for virtually the entire population. This represents one of the largest single collections of WGS data in the world, and the first results of its analysis were published in 2015 in a special edition of Nature Genetics. The direct sequencing of tens of thousands of more people since then has enabled routine searches for ever rarer variants at an unprecedented scale.

Открытия и научные вклады

Геномные исследования в целом и глобальная репутация deCODE как организации, занимающейся открытиями, получили развитие с появлением SNP-чипов в середине 2000-х годов. Эти инструменты вызвали мировой бум в исследованиях полногеномного ассоциирования (GWAS), в ходе которых сканируется весь геном для выявления SNP, которые чаще встречаются у людей с определенным заболеванием, в то время как у здоровых людей наблюдаются другие варианты. При распространенных заболеваниях, как и при многих признаках или фенотипах, таких как реакция на лекарства, разница заключается не в однозначной причинно-следственной связи, а в статистической вероятности, отражающей повышенный или пониженный риск по сравнению со средним показателем по популяции. Поэтому возможность проведения масштабных исследований и анализа полученных данных от тысяч пациентов с заболеванием и значительно большего числа контрольных субъектов, желательно – здоровых родственников, имеет первостепенное значение. Обширная коллекция ДНК, медицинских и генеалогических данных, которые можно было объединить и обогатить путем повторных запросов и импутации, идеально подходила для этого типа исследований. С 2003 года компания обнаружила и опубликовала сотни вариантов, связанных с предрасположенностью ко множеству заболеваний и состояний, включая значительный вклад в понимание наследственного риска болезни Альцгеймера, шизофрении и других психических расстройств; дюжину распространенных форм рака; ишемическую болезнь сердца, инсульт, фибрилляцию предсердий и другие наиболее распространенные сердечно-сосудистые заболевания, а также признаки и фенотипы, варьирующиеся от реакции на лекарства до когнитивных способностей и цвета волос и глаз. Компания публикует свои открытия в рецензируемых журналах, и многие из них, такие как варианты TCF7L2 при диабете 2 типа, используются в качестве стандартных маркеров риска в моделировании полигенного риска и в исследованиях. Обзор эпохи GWAS, опубликованный в Nature Communications в 2019 году, количественно оценил значительный вклад deCODE в эту область: исландцы составляли 12% всех участников всех опубликованных исследований GWAS в мире в период с 2007 по 2017 год, при этом каждый гражданин в среднем участвовал в 19 опубликованных результатах только за этот период. Стефанссон, руководитель исследований deCODE Уннур Торстейнсдоттир и статистик Гудмар Торлейфссон заняли соответственно первое, второе и шестое места в рейтинге авторов GWAS с наибольшим влиянием в мире. Добавление полногеномного секвенирования (WGS) к данным генотипирования придало новые возможности и силу исследовательскому потенциалу deCODE. По определению, распространенные SNP на стандартных чипах генотипирования давали надежные маркеры риска, но не позволяли установить фундаментальные биологические механизмы сложных заболеваний. Однако, проанализировав растущее число непосредственно секвенированных геномов через данные генотипирования и генеалогические данные, используемые в качестве основы, статистики компании смогли провести импутацию WGS с очень высокой точностью для всей популяции. Это позволило проводить исследования GWAS с использованием от 20 до 50 миллионов вариантов и систематически искать редкие варианты, которые либо вызывают, либо значительно повышают риск экстремальных проявлений распространенных фенотипов, тем самым указывая на потенциальные мишени для лекарств. Ценность этого подхода наиболее наглядно демонстрируется на примере PCSK9, где изучение семей с чрезвычайно высоким уровнем холестерина и ранним началом сердечных заболеваний привело к пониманию ключевой роли этого гена и разработке нового класса препаратов для снижения холестерина. deCODE регулярно ищет такие редкие варианты для многих фенотипов, и результаты послужили основой для программ по разработке лекарств. Например, с 2016 года важные достижения в области сердечно-сосудистых заболеваний включают демонстрацию того, что именно холестерин ЛПНП, а не только уровень ЛПВП, наиболее точно отражает риск сердечных заболеваний; выявление вариантов гена ASGR1, защищающих от ишемической болезни коронарных артерий; и определение роли липопротеина (а) в качестве основного фактора риска сердечного приступа. Поскольку все данные deCODE хранятся на его серверах и могут быть запрошены одновременно, они также могут быть обработаны с высокой скоростью. В 2014 году группа из Института Брода остановилась в deCODE по пути из Финляндии, где в результате масштабных исследований они обнаружили вариант, защищающий носителей от диабета 2 типа. За чашкой кофе команда deCODE подтвердила, что этот финский вариант отсутствует в Исландии, но существует другой. Группа из Института Брода добавила его в статью, объявляющую об открытии. Благодаря уникальным популяционным ресурсам и вопросам, на которые ее ученые могут найти ответы, многие из наиболее значимых результатов deCODE были получены в фундаментальной науке. Особое внимание уделяется выяснению механизмов возникновения вариаций в последовательности генома. После создания генетической карты генома на основе микросателлитов в 2002 году компания создала и предоставила научному сообществу еще две: одну в 2010 году, основанную на 300 000 SNP, и другую в 2019 году, основанную на данных WGS. Рекомбинация – перемешивание хромосом, происходящее при образовании яйцеклеток и сперматозоидов – является основным механизмом создания разнообразия, и для построения этих карт. На протяжении более пятнадцати лет deCODE публиковала серию новаторских статей, в которых подробно описывается, как частота рекомбинации варьируется в зависимости от пола, возраста и других характеристик в реальной человеческой популяции, и как эти различия влияют на формирование генетического разнообразия и вариаций. Общая картина, которая сложилась, заключается в том, что геном генерирует разнообразие, но в определенных пределах, обеспечивая динамичную, но в целом стабильную основу для естественного отбора и эволюции. Чтобы лучше понять изучаемую популяцию и решать более широкие вопросы, которые мало кто может решить таким же образом, deCODE с самого начала создала собственную группу генетической антропологии. Она опубликовала новаторские работы о мутациях митохондриальной и Y-хромосомы для прослеживания норвежского и кельтского смешения в ранней популяции; секвенировала древнюю ДНК из периода заселения; сравнила древние и современные исландские геномы, чтобы увидеть, как генетический дрейф, эпидемии и стихийные бедствия привели к формированию современной популяции, генетически отличающейся от своих предков и исходных популяций, и наблюдала варианты, подверженные положительному естественному отбору в современном обществе. Компания также каталогизировала человеческие нокауты – людей, у которых отсутствуют определенные гены – и реконструировала геном первого человека африканского происхождения, жившего в Исландии, путем анализа последовательностей сотен его живых потомков. Эти исследования активно освещаются как иностранными, так и исландскими СМИ и представляют собой еще один вид отдачи deCODE обществу, которое она изучает и в котором работает.

Genome research in general, and deCODE's global reputation as a discovery organization, took off with the arrival of SNP genotyping chips in the mid 2000s. These tools set off a worldwide boom in genome wide association studies (GWAS), in which the entire genome is scanned to identify SNPs that those with a given disease tend to have one version of, while unaffected individuals tend to have another. In common diseases, as with many traits or phenotypes such as drug response, the difference is not one of causal certainty but of statistical odds representing increased or decreased risk versus the population average. The ability to conduct large studies and analyze the resulting data from thousands of patients with a disease and many times more control subjects, ideally unaffected relatives is therefore at a premium. deCODE's vast collection of DNA, medical and genealogical data that could be mined together and enriched through repeated querying and imputation was almost perfectly suited to this type of study. Since 2003, the company has discovered and published hundreds of variants linked to susceptibility to scores of diseases and conditions, including major ongoing contributions to understanding inherited risk for Alzheimer's disease, schizophrenia and other psychiatric disorders; a dozen common forms of cancer; coronary artery disease, stroke atrial fibrillation and the other most common cardiovascular diseases; as well as traits and phenotypes ranging from drug response to cognition and hair and eye color. The company publishes its discoveries in peer reviewed journals, and many, such as the TCF7L2 variants in type 2 diabetes, are used as standard risk markers in polygenic risk modeling and in research. A review of the GWAS era published in Nature Communications in 2019 quantified deCODE's outsized contribution to the field: Icelanders accounted for 12% of all participants in all published GWAS studies globally between 2007 and 2017, with each citizen participating on average to 19 published findings in that period alone. Stefansson, deCODE's research chief Unnur Thorsteinsdottir, and statistician Gudmar Thorleifsson were respectively ranked the first , second and sixth highest impact GWAS authors in the world. Adding whole genome sequencing (WGS) on top of its genotyping data gave a new dimension and power to deCODE's discovery capabilities. By definition, the common SNPs on standard genotyping chips yielded reliable risk markers but not a determinant foothold in the biology of complex diseases. Yet by running the company's growing number of directly sequenced whole genomes through the genotyping data and genealogies as a scaffold, the company's statisticians have been able to impute very high definition WGS on the entire population. The result has been the ability to conduct GWAS studies using from 20 to 50 million variants, and to systematically search for rare variants that either cause or confer very high risk of extreme versions of common phenotypes, and thereby pointing directly to putative drug targets. The value of this approach is best known from the model of PCSK9, in which the study of families with extremely high cholesterol levels and early onset heart disease led to an understanding of the key role of this gene and the development of a new class of cholesterol fighting drugs. deCODE now routinely searches for such rare variants across many phenotypes and the results have provided the basis of drug discovery and development programs. For example, since 2016 its important contributions in cardiovascular disease include demonstrating that it is non HDL cholesterol rather than merely LDL levels that most accurately reflect risk of heart disease; finding variants in the ASGR1 gene that protect against coronary artery disease; and defining the role of lipoprotein (a) as a major risk factor for heart attack. As all deCODE's data sits on its servers and can be queried simultaneously, it can also be queried with remarkable speed. In 2014, a group from the Broad Institute stopped by at deCODE on its way back from Finland, where through a major research effort they had found a variant that protected carriers against type 2 diabetes. Over coffee, the deCODE team confirmed that the Finnish variant did not exist in Iceland, but that another did. The Broad group added it to the paper announcing the discovery. Because of its singular population resources and the questions its scientists can ask and answer, many of deCODE's most remarkable findings have been in basic science. One notable focus has been on elucidating how variation in the sequence of the genome is generated. Following its microsatellite based genetic map of the genome in 2002, the company created and made available to the scientific community two more: one in 2010 built on 300,000 SNPs, and another in 2019 built on WGS data. Recombination the reshuffling of chromosomes that takes place in the making of eggs and sperm is a primary mechanism for generating diversity and to build these maps. Over fifteen years deCODE has published a series of breakthrough papers detailing in a real human population how recombination rate varies according to sex, age and other characteristics, and how these differences impact the generation of genomic diversity and variation of many kinds. The general picture that has emerged is that the genome is generating diversity but within certain bounds, providing a dynamic but generally stable substrate for natural selection and evolution. To understand the population that it is working in and to address broader questions few can in the same way, deCODE has also from its early days had its own genetic anthropology group. It has published pioneering work on mitochondrial and Y chromosome mutation to trace the Norwegian and Celtic mix in the early population; sequenced ancient DNA from the settlement period; compared ancient and modern Icelandic genomes to see how genetic drift, epidemics and natural disasters have yielded a modern day population genetically distinct from its forebears and source populations. and observed variants under positive natural selection in a present day society. The company has also catalogued human knockouts people missing certain genes and reconstructed the genome of the first man of African descent to live in Iceland by analyzing the sequences of hundreds of his living descendants. These studies are avidly followed by foreign and Icelandic media alike, and constitute another type of return that deCODE renders to the society it studies and works within.

Инновации в продуктах

Научное лидерство deCODE на протяжении более двадцати лет позволило компании неоднократно внедрять новые типы партнерств, продуктов и приложений для различных областей прецизионной медицины. В период с 1998 по 2004 год компания заключила престижные и инновационные партнерства с фармацевтическими компаниями Roche, Merck, Bayer, Wyeth и другими. Эти альянсы предоставили финансирование для продвижения исследований deCODE с целью выявления генетически подтвержденных новых мишеней для лекарств при распространенных заболеваниях; разработки диагностических тестов на основе ДНК, способных оценить риск заболевания или предсказать ответ на лечение и определить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от лекарственного препарата; и создания «информационно насыщенных» клинических испытаний, в которые будут включены участники с определенными генетическими вариантами, что позволит сделать испытания более компактными, информативными и повысить вероятность их успеха. В 2002 году deCODE приобрела компанию из Чикаго, занимающуюся медицинской химией, чтобы обнаружить соединения на основе своих генетических открытий и начать разработку собственной линейки новых лекарств. В течение следующих нескольких лет компания инициировала и завершила несколько клинических испытаний на ранних стадиях для потенциальных новых методов лечения инфаркта миокарда, заболеваний периферических артерий, а также проводила работы с партнерами по астме и СМА. Это были ранние примеры того, что сегодня называют программами «прецизионной медицины»: использование генетики для выявления мишеней и отбора участников испытаний путем тестирования их на предрасположенность к заболеванию по тому же пути, на который направлено действие лекарственного препарата. В середине 2000-х годов deCODE запустила новый вид диагностических тестов для оценки рисков, ориентированный главным образом на профилактику и поддержание здоровья. Эти диагностические тесты на основе ДНК выявляли генетические варианты, идентифицированные deCODE и другими, которые коррелировали со значительно повышенным индивидуальным риском распространенных заболеваний, включая инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий и инсульт, диабет 2 типа, распространенный (не связанный с BRCA) рак молочной железы, рак простаты и глаукому. Например, тест на диабет 2 типа был основан на опубликованных исследованиях, показавших, что примерно у 10% людей обнаружены две копии варианта deCODE с наибольшим влиянием на риск, что вдвое увеличивает их средний риск развития диабета, независимо от ожирения. Медицинская цель теста заключалась в «выявлении людей с повышенным по сравнению со средним риском прогрессирования до развитого диабета, и в том, что эти же люди могут эффективно противодействовать этому повышенному риску за счет снижения веса и приема определенных лекарственных препаратов». Еще одной новой особенностью этих тестов была интеграция нескольких хорошо валидированных генетических факторов риска. Общее влияние этих различных факторов риска объединялось и рассчитывалось в так называемый полигенный показатель риска, который определял место человека на шкале риска по отношению к популяции в целом, независимо от и в дополнение к другим факторам риска для здоровья или образа жизни. С каждым новым открытием deCODE могла расширять перечень тестируемых факторов риска. Целью было сделать стратегии скрининга и профилактики, а также методы лечения более специфичными и эффективными для людей с повышенным риском и, возможно, предоставить новый стимул для людей, чтобы придерживаться хорошо известных изменений образа жизни, таких как снижение веса, отказ от курения и т.д. Это была суть того, что тогда называли персонализированной медициной, но поскольку эти тесты были новыми, их медицинская ценность еще не была доказана. Поскольку каждый человек по определению подвержен риску распространенных заболеваний, а врачи в целом понимали генетический риск только в отношении редких заболеваний, медицинское сообщество относилось к этим тестам со скептицизмом. В 2018 году возобновилась поддержка использования полигенных показателей риска для выявления людей с значительно повышенным риском распространенных заболеваний, а также использования данных о геноме и новых алгоритмов для расширения многих ранних маркеров deCODE. Судя по активному освещению в СМИ открытий deCODE, обычные люди, безусловно, проявляли интерес к этим генетическим факторам риска и их потенциальной значимости для их здоровья. В конце 2007 года компания фактически запустила область персональной геномики с помощью deCODEme – сканирования для прямого обращения потребителей (DTC), направленного на то, чтобы помочь людям лучше понять свой риск развития распространенных заболеваний и использовать эту информацию для поддержания здоровья. deCODEme вышла на рынок на день раньше широко известной 23andMe, финансируемой Google. Маркетинг deCODEme подчеркивал ее родословную, серьезность и научную строгость: «предоставляется мировым лидером в области открытия генетических факторов риска заболеваний [чтобы ее клиенты] напрямую получали выгоду от знаний и опыта ученых, проводящих исследования мирового уровня» (ее конкуренты использовали опубликованные варианты deCODE в качестве основы для многих своих результатов); при этом сканирование проводилось в тех же лабораториях, где они были обнаружены. К 2012 году полное сканирование deCODEme измеряло один миллион SNP и рассчитывало риск развития 47 распространенных заболеваний и признаков, а также предоставляло базовую информацию о происхождении матери и отца, отметив, что большинство сканирований происхождения того периода не подкреплялись большими объемами данных. Несмотря на то, что deCODEme подчеркивала, что ее результаты предназначены только для информационных целей — «дорожная карта для улучшения вашего здоровья» — и предоставляла генетическую консультацию пользователям, у которых возникали вопросы по поводу их результатов, регулирующие органы США быстро заняли критическую позицию в отношении оценки риска заболеваний, предоставляемой непосредственно потребителям. В июне 2010 года FDA направила письмо в deCODE и ее основных конкурентов, заявив, что считает такие сканирования медицинскими устройствами, требующими одобрения FDA. Столкнувшись с регуляторными препятствиями и корпоративной реорганизацией, deCODE прекратила продажу deCODEme в конце 2012 года. В 2017 году FDA начала одобрять определенные оценки генетического риска заболеваний в потребительских тестах. В 2018 году deCODE совершила прорыв с прямым вмешательством в общественное здравоохранение и первой в своем роде национальной программой генетического скрининга. Компания запустила веб-сайт, который позволяет любому жителю Исландии бесплатно запросить поиск данных о его геноме, чтобы определить, является ли он носителем SNP в гене BRCA2, который повышает риск развития рака молочной железы и рака простаты в Исландии. В течение нескольких месяцев десять процентов населения запросили информацию о своем статусе BRCA2, а Национальная больница расширила свои консультационные и другие услуги, чтобы помочь людям отслеживать предварительные результаты и использовать информацию для защиты своего здоровья.

deCODE's scientific leadership over more than twenty years has enabled it repeatedly to pioneer new types of partnerships, products and applications for many aspects of precision medicine. Between 1998 and 2004, the company signed high profile and innovative partnerships with pharmaceutical companies Roche, Merck, Bayer, Wyeth and others. These alliances provided research funding to advance deCODE's work, with goals of finding genetically validated new drug targets in common diseases; to develop DNA based diagnostics, that could gauge risk of disease or predict drug response and identify patients most likely to benefit from a drug; and to design "information rich" clinical trials that would enroll participants with particular genetic variants, with the potential to make trials smaller, more informative, and with a greater chance of success. In 2002, deCODE acquired a Chicago based medicinal chemistry company in order to discover compounds based on its genetics discoveries and so to begin to develop its own pipeline of new drugs. Over the next few years the company initiated and completed several early stage clinical trials for potential new treatments for heart attack, peripheral artery disease, and conducted work with partners on asthma and SMA. These were early examples of what would today be called 'precision medicine' programs: using genetics for target discovery and to select trial participants by testing them for disease susceptibility through the same pathway targeted by the drug. In the mid 2000s, deCODE launched a new kind of risk diagnostic focused largely on prevention and wellness. These DNA based diagnostic tests detected genetic variants identified by deCODE and others that correlated with significantly increased individual risk of common diseases including heart attack, atrial fibrillation and stroke, type 2 diabetes, common (non BRCA) breast cancer, prostate cancer and glaucoma. The type 2 diabetes test, for example, was based on published studies that showed that approximately 10% of people carried two copies of deCODE's highest impact risk variant, putting them at twice the average risk of developing diabetes, independent of obesity. The medical purpose of the test was "to identify prediabetics at higher than average risk of progressing to full blown diabetes, and that these same individuals can effectively counteract this added risk through weight loss and through the use of certain medications." Another novel characteristic of these tests was the integration of multiple, well validated genetic risk factors. The overall impact of these different risk factors was combined and calculated into what was called a polygenic risk score, placing the individual on a spectrum of risk with regard to that of the population in general, independent of and in addition to other health or lifestyle risk factors. With each new discovery, deCODE could broaden the risk factors tested. The idea was to make screening and prevention strategies and therapies more specific and more effective for those at higher risk, and hopefully to provide new incentive for individuals to follow through with well understood lifestyle modification such as weight loss, smoking cessation, etc. This was the essence of what was then called personalized medicine, but because these tests were new, their medical usefulness was as yet unproven. As everyone is by definition at risk of common diseases, and doctors generally understood genetic risk only as it referred to rare diseases, the medical community approached these tests with skepticism. In 2018, advocacy for the use of polygenic risk scores for identifying those at significantly increased risk of common diseases, and using whole genome data and new algorithms to build on many early deCODE markers, began a revival. To judge by the intense media coverage of deCODE's discoveries, ordinary people were very certainly interested in these genetic risk factors and how they might be relevant to their health. In late 2007, the company effectively launched the field of personal genomics with its deCODEme direct to consumer (DTC) scan aimed at enabling people to better understand their risk of common diseases and use this information to stay healthy. deCODEme hit the market a day before the now widely known, Google funded 23andMe. deCODEme's marketing emphasized its pedigree, seriousness and scientific rigor: "provided by a world leader in the discovery of genetic risk factors for disease [so that its customers] benefit directly from the knowledge and experience of scientists carrying out internationally renowned research" (its competitors used deCODE's published variants as the basis for many of their results); with the scan processed in the same labs that had found them. By 2012, the deCODEme complete scan measured one million SNPs and calculated risk for 47 common diseases and traits as well as basic information on maternal and paternal ancestry, noting that most ancestry scans of the period were not back by much data. Despite deCODEme's emphasis that its results were for informational purposes — "a roadmap to improve your health" — and the provision of genetic counseling for users who had questions about their results, US regulators quickly took a critical view of disease risk assessments being put directly in the hands of consumers. In June 2010, the FDA wrote to deCODE and its main competitors to say that they considered such scans to be medical devices requiring FDA approval. Facing regulatory headwinds and then corporate reorganization, deCODE stopped selling deCODEme in late 2012. In 2017, the FDA began to approve certain assessments of genetic risk for disease in consumer tests. In 2018, deCODE broke new ground with a direct intervention in public health and the first national genetic screening program of its kind. The company launched a website that enables anyone in Iceland to ask the company free of charge to search their whole genome sequence data to determine whether they are likely carriers of a SNP in the BRCA2 gene that confers high risk of breast and prostate cancer in Iceland. Within months, ten percent of the population had requested their BRCA2 status, and the National Hospital has built up its counseling and other services to help people follow up on their preliminary results and use the information to protect their health.

Бизнес

Несмотря на новаторские научные разработки, или, возможно, из-за того, что компания часто опережала свое время, deCODE переживала нестабильную историю как самостоятельный бизнес. В июле 2000 года компания успешно провела первичное публичное размещение акций (IPO) на Nasdaq, собрав 200 миллионов долларов – значительная сумма для того времени и первое размещение исландской компании на американской бирже. Ранние фармацевтические альянсы, особенно с Roche, способствовали финансированию исследования и включению в него большинства взрослых жителей страны в течение первого десятилетия, а также быстрому расширению возможностей в области научных открытий и разработок лекарственных препаратов, диагностических средств и персональной геномики. С научной точки зрения, как отметил Дэвид Алтшулер из Института Брод в журнале MIT Tech Review в 2004 году, «это бизнес, в котором критическая масса имеет значение, и они ее достигли». Но бизнес – это еще и деньги. Являясь инновационным предприятием, прокладывающим путь на новых рынках, компания потратила более 500 миллионов долларов на исследования и разработки в течение первого десятилетия и так и не стала прибыльной. К 2006 году компания брала все больше кредитов для финансирования программ разработки лекарств, основанных на совершенно новых принципах; для продвижения диагностических тестов на рынке, который даже сторонники называли «еще незрелым»; и для развития направления персональной геномики, где ей приходилось конкурировать с гламуром и финансовыми возможностями 23andMe из Кремниевой долины. К концу 2008 года компания оказалась «между молотом и наковальней», как выразился сам Стефанссон. Под угрозой исключения из Nasdaq из-за падения стоимости акций, компании требовался дополнительный капитал в тот момент, когда мировые рынки погружались в кризис. Несмотря на то, что ученые продолжали публиковать прорывные исследования с поразительной скоростью, в конце 2009 года американская холдинговая компания deCODE genetics, Inc. объявила о банкротстве по главе 11. Ее ключевые активы – в основе которых находилась генетическая операция в Исландии – были приобретены и продолжали функционировать консорциумом двух основных первоначальных венчурных инвесторов: ARCH Venture Partners и Polaris Ventures, а также Illumina, Inc., ведущего производителя чипов для генотипирования и оборудования для секвенирования. Компания отказалась от разработки лекарственных препаратов. В некотором смысле, deCODE вернулась к истокам: это была 13-летняя компания с мировой репутацией, вновь поддержанная ее первоначальными венчурными инвесторами, которую Newsweek назвала «самым успешным провалом в мире». В последующий период Стефанссон публично размышлял о том, что deCODE была основана на шесть-десять лет раньше. По его мнению, технология точного считывания ДНК с достаточной детализацией появилась только в середине 2000-х годов, оставив deCODE в долгах на долгие годы исследований и разработок, но основанных на результатах, которые не давали достаточно глубокого понимания биологии заболеваний для быстрого создания коммерчески привлекательных диагностических средств и лекарственных препаратов. Решение могла бы дать информация, полученная в результате полногеномного секвенирования (WGS) в масштабе популяции. К 2010 году Стефанссон представил план секвенирования нескольких тысяч человек, а затем использования импутации – вновь опираясь на генеалогические данные – чтобы deCODE стала первой в мире компанией, обладающей подобным объемом данных. Несмотря на трудное финансовое положение, благодаря Illumina, являющейся одним из ее владельцев, компания по-прежнему могла получать новейшие секвенаторы и реагенты. В 2011 году deCODE и Illumina совместно опубликовали статью, которая продемонстрировала потенциал импутации WGS, преобразовав 500 последовательностей в 40 000 полных геномов данных. Этого было достаточно, чтобы начать выявлять редкие варианты, подтвержденные репликацией в нескольких других популяциях. В отличие от распространенных вариантов, мутации, вызывающие редкие заболевания, как правило, находятся в регионах генов, кодирующих белки, что обеспечивает как прямое понимание биологии заболеваний, так и более прямую применимость в качестве мишеней для лекарств. В декабре 2012 года американская фармацевтическая компания Amgen приобрела deCODE за 415 миллионов долларов. Ключевым обоснованием приобретения стала уникальная способность deCODE использовать данные WGS для выявления редких кодирующих вариантов и причин экстремальных проявлений более распространенных заболеваний. Как заявил Шон Харпер, тогдашний руководитель отдела исследований и разработок Amgen, журналу Forbes: «Именно работа над такими мишенями, как PCSK9 [для лечения сердечных заболеваний], наглядно продемонстрировала огромную ценность наличия мишеней, которые были обнаружены или подтверждены с помощью анализа человеческого генома, в котором deCODE является мировым экспертом». В более широком смысле, эти возможности можно было применить и для оценки текущих программ, и в течение месяца после приобретения deCODE провела анализ всего портфеля Amgen. В 2018 году Харпер оценил, что «просто наличие надежной генетической поддержки для половины вашего портфеля может повысить рентабельность инвестиций в исследования и разработки примерно на 50%». К 2020 году Amgen вывела на клинические испытания два новых препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, разработанных непосредственно на основе открытий deCODE, которые продолжают публиковаться в ведущих научных журналах.

Despite its pathbreaking science, or perhaps because it was often far ahead of the field, deCODE had a volatile history as a standalone business. In July 2000, it completed a $200 million IPO on Nasdaq, big for the time and the first listing by an Icelandic company on a US exchange. Its early pharmaceutical alliances, particularly that with Roche, further helped to fund the enrollment of most of the adults in the country in the first decade of its research, and the rapid expansion of both its discovery capabilities and its product development efforts in drugs, diagnostics and personal genomics. From a scientific perspective, as the Broad Institute's David Altschuler told the MIT Tech Review in 2004, "This is a business in which critical mass is important, and they have achieved critical mass." But the business was also about money. Being an innovation enterprise pioneering new markets, the company had spent more than $500 million on R&D in its first decade and never been profitable. By 2006 it was borrowing more, to fund drug development programs based on completely novel premises; to bring forward diagnostic tests in a market that even supporters termed "still embryonic"; and to market personal genomics, where it was being overshadowed by the Silicon Valley glamour and cash of 23andMe. By late 2008, the company was "between a rock and a hard place," in Stefansson's own words. Under threat of being delisted from Nasdaq for its flagging stock price, the company needed more capital just as the global markets were going into crisis. Although its scientists kept publishing breakthroughs at a remarkable rate, in late 2009, the company's listed US holding company, deCODE genetics, Inc., declared Chapter 11 bankruptcy. Its key assets the heart of which was the Iceland genetics operation were bought and kept running by a consortium of the company's two main original venture backers: ARCH Venture Partners and Polaris Ventures, along with Illumina, Inc., the dominant maker of genotyping chips and sequencing equipment. It abandoned work on its drug development programs. As a business, deCODE had in some sense gone back to the future: it was a 13 year old company with a global reputation, again backed by its original VCs, which Newsweek called "the world's most successful failure." During the following period Stefansson mused publicly that deCODE had been founded between six and ten years too early. The technology for accurately reading DNA with sufficient detail, he reasoned, had not arrived until the mid 2000s, leaving deCODE in debt for years of R&D but based on findings that didn't provide a detailed enough insight into the biology of disease to swiftly create commercially compelling diagnostics and developmental drugs. What might provide that insight was population scale WGS data. By 2010 Stefansson was outlining how to sequence a few thousand individuals and then use imputation powered again by the genealogies to ensure that deCODE would be the first in the world to have anything like it. In spite of its straitened circumstances, with Illumina as one of its owners the company could still receive the latest sequencing machines and reagents. In 2011, deCODE and Illumina collaborated on a paper that gave an early hint at the power of WGS imputation, turning 500 sequences into 40,000 whole genomes of data. This was enough to begin to discover rare variants, validated through replication in several other populations. Unlike common variants, mutations causing rare diseases tend to be in the regions of genes that encode proteins, providing both a direct window on disease biology and so more direct utility as drug targets. In December 2012, the American pharmaceutical company Amgen acquired deCODE for $415 million. A key rationale for the acquisition was deCODE's unique ability to use WGS data to discover rare coding variants and cause extreme versions of more common diseases. As Sean Harper, then Amgen's head of R&D told Forbes, "It was really working on targets like PCSK9 [for heart disease] that really drove home the immense value of having targets that have either been discovered or validated by the kind of human genetic analysis that Decode is a world expert in." More broadly, these capabilities could be applied to evaluate current programs as well, and within month of the acquisition deCODE had reviewed Amgen's entire pipeline. In 2018, Harper estimated that "just [by] having strong genetic support for half your pipeline you can improve your rate of return on R&D investments by approximately 50%." By 2020, Amgen had brought two new cardiovascular drugs into clinical trials based directly on deCODE discoveries, which continue to be published in leading scientific journals.

Как глобальный образец

Представляя Стефанссона для организаций на ежегодном собрании Американского общества генетики человека в 2017 году, Марк Дейли из Института Брод отметил, что на встрече и в области доминировала "распространенная парадигма, включающая биобанки, сформированные при активном участии населения, исторические данные медицинских реестров, инвестиции в крупномасштабный сбор генетических данных и статистические методы, а также совместную работу между академическими кругами и промышленностью [и] deCODE предоставила шаблон для этой исследовательской платформы". С самого начала пример deCODE придал новый импульс другим исследователям, искавшим гены заболеваний в изолированных сообществах и небольших популяциях в Сардинии, Квебеке, Ньюфаундленде, северной Швеции, Финляндии и других местах. Однако deCODE не акцентировала "относительную однородность" исландского населения для поиска вариантов, вызывающих редкие синдромы, а потому, что наличие мутаций-основателей помогло бы ускорить обнаружение вариантов, влияющих на распространенные заболевания. Исландия представляла собой не инбредную популяцию с высокой распространенностью редких синдромов, а скорее европейское общество в миниатюре, которое можно было изучать как единое целое: не самую большую небольшую популяцию, а самую маленькую большую. Первой крупной страной, последовавшей примеру deCODE, стала Великобритания. Опыт Исландии, подтверждающий научную и медицинскую ценность использования широких возможностей и ресурсов NHS для изучения одного из самых разнообразных населения в мире, послужил основой для одобрения создания UK Biobank в 2003 году, а затем Genomics England в 2013 году. Другие ранние крупномасштабные проекты по созданию биобанков и геномики, связанные с основными системами здравоохранения, включали в себя программу "Миллион ветеранов" в США, запущенную в 2009 году; исследовательскую программу по генам, окружающей среде и здоровью в Калифорнийском центре "Кайзер Перманенте", начатую в 2007 году; и Китайский биобанк "Кадури" в материковом Китае и Гонконге, начатый в середине 2000-х годов. После 2014 года, когда Illumina объявила, что ее новая система X Ten может секвенировать целые геномы в масштабе по 1000 долларов за образец, национальные геномные проекты стали множиться, от США (All of Us, наряду с MVP) и (наряду с CKB) до Австралии, Канады, Дубая, Эстонии (первоначально начата в 2000 году), Франции, Гонконга, Японии, Нидерландов, Катара, Саудовской Аравии, Сингапура, Южной Кореи, Швеции и Турции и за ее пределами. Хотя с различными направлениями и подходами, все эти программы были по крайней мере косвенно вдохновлены примером deCODE. Другие крупные проекты, возглавляемые фармацевтическими компаниями, тесно следовали модели deCODE и ее работе с Amgen. К ним относятся Regeneron с системой здравоохранения Geisinger в США, а также гибридное государственно-частное/академическое партнерство Astra Zeneca с Wellcome Trust в Великобритании, Human Longevity Крега Вентера в Калифорнии и Finngen в Хельсинки. Последний, основанный руководителями Института Брод и финскими университетами, министерством здравоохранения и биобанками для продвижения открытия лекарств, удивительно близок к первоначальному видению deCODE в Исландии, но с академическими кругами и государственными органами в качестве партнеров по инвестициям в бизнес. Эта модель государственно-частного партнерства может объяснить принятие законодательства в Финляндии в 2019 году, разрешающего почти повсеместное использование анонимизированных медицинских записей, данных социального обеспечения и образцов биобанка для биомедицинских исследований, что значительно превосходит амбиции законодательства о МЗД 1998 года, вызвавшего столько споров в Исландии двадцать лет назад. Прямое участие и происхождение deCODE также очевидны в области. deCODE является одним из основателей и лидеров Северного общества генетики человека и точной медицины, которое объединяет ресурсы всех скандинавских стран, Исландии и Эстонии для продвижения открытия генов и применения точной медицины в регионе. В 2013 году группа выпускников deCODE создала дочернюю компанию NextCODE Health (теперь Genuity Science), которая лицензировала и развивала инструменты информатики и управления данными секвенирования, первоначально разработанные в Исландии для поддержки клинической диагностики и популяционной геномики в других странах. Ее системы и инструменты использовались национальными проектами по геному в Англии, Катаре, Сингапуре; программами по редким детским заболеваниям в Великобритании, США и Китае; и в ее дочерней компании Genomics Medicine Ireland. В 2019 году deCODE и региональная система здравоохранения США Intermountain объединились для проведения исследования на основе полногеномного секвенирования 500 000 человек и точной медицины, а deCODE также начала секвенирование 225 000 участников UK Biobank.

Introducing Stefansson for the organizations at the American Society of Human Genetics annual meeting in 2017, the Broad Institute's Mark Daly observed that the meeting and the field were dominated by "a pervasive paradigm involving biobanks recruited with full population engagement, historical medical registry data, investments in large scale genetic data collection and statistical methodology, and collaborative follow up across academic and industry boundaries [and] deCODE provided the template for this discovery engine." From its early days, deCODE's example gave fresh impetus to others hunting for disease genes in isolated communities and small populations in Sardinia, Quebec, Newfoundland, northern Sweden, Finland, and elsewhere. However deCODE was not touting the Icelandic population's "relative homogeneity" in order to find variants causing rare syndromes, but because the existence of founder mutations would help to power discovery of variants impacting common disease. In terms of its relevance to global medical challenges, Iceland was not an inbred population with a high prevalence of rare syndromes but rather a European society in miniature that could be studied as a whole: not the biggest small population so much as the smallest big one. The first large country to follow deCODE's example was the UK. Iceland's experience, behind the scientific and medical value of applying the NHS's vast reach and resources to one of the most diverse populations in the world, informed the authorization of the UK Biobank in 2003 and then Genomics England in 2013. Other early, large scale biobank and genomics efforts linked to major health systems included the Million Veterans Program in the US, launched in 2009; the Research Program on Genes, Environment and Health at California's Kaiser Permanente, begun in 2007; and the China Kadoorie Biobank in mainland China and Hong Kong begun in the mid 2000s. After 2014, when Illumina announced that its new X Ten system could sequence whole genomes at scale for $1000 each, national genome projects proliferated, from the US (All of Us, alongside the MVP) and (alongside CKB) to Australia, Canada, Dubai , Estonia (originally begun in 2000), France, Hong Kong, Japan, Netherlands, Qatar, Saudi Arabia, Singapore, South Korea, Sweden , and Turkey, and beyond. Although with varying focuses and approaches, all of these programs were at the least implicitly inspired by deCODE's example. Other large projects led by pharmaceutical companies have closely followed deCODE's model and its work with Amgen. These include Regeneron's with the Geisinger health system in the US, and Astra Zeneca's hybrid public/private/academic partnership with the Wellcome Trust in the UK, Craig Venter's Human Longevity in California, and Finngen in Helsinki. The latter, founded by Broad Institute leaders and Finnish universities, the health ministry, and biobanks to drive drug discovery, is remarkably close to deCODE's original vision in Iceland but with academics and government bodies as equity partners in the business. This public private partnership model may explain the passage of legislation in Finland in 2019 authorizing the near wholesale use of anonymized medical records, social welfare data and biobank samples for biomedical research, which goes well beyond the ambitions of the 1998 IHD legislation that caused so much controversy in Iceland twenty years earlier. deCODE's direct involvement and lineage is also evident across the field. deCODE is a founding member and leader of the Nordic Society of Human Genetics and Precision Medicine, which brings together the resources of all the Scandinavian countries and Iceland and Estonia to advance gene discovery and the application of precision medicine across the region. In 2013, a group of deCODE alumni created a spinoff, NextCODE Health (now Genuity Science), that licensed and further developed informatics and sequence data management tools originally developed in Iceland to support clinical diagnostics and population genomics in other countries. Its systems and tools have been used by national genome projects in England, Qatar, Singapore; pediatric rare disease programs in the UK, US and China; and at its subsidiary Genomics Medicine Ireland. In 2019, deCODE and US regional health system Intermountain partnered to conduct a 500,000 person WGS based research and precision medicine study, and deCODE also began sequencing 225,000 participants in the UK Biobank.

Ответ на пандемию COVID-19

В марте 2020 года, когда вирус SARS-CoV-2 начал широко распространяться в Исландии, deCODE временно перенаправила свои клинические исследования, сотрудников лабораторий и операционную деятельность на проведение масштабного тестирования на COVID-19. Этот шаг стал самым глубоким и прямым участием компании в вопросах общественного здравоохранения и является важным компонентом одной из наиболее интенсивных и успешных стратегий сдерживания, реализованных любой страной в первые месяцы глобальной пандемии. Реакция органов здравоохранения Исландии на пандемию отличалась тем, что представляла собой ранний, прозрачный и эффективный пример передовой практики эпидемиологического контроля, основанной на принципах «тестируй, отслеживай и изолируй». В конце января 2020 года Национальное управление здравоохранения начало тестирование людей, прибывающих в Исландию из зон высокого риска или проявляющих возможные симптомы инфекции, и совместно с Департаментом гражданской защиты и управления чрезвычайными ситуациями активировало систему изоляции всех лиц с диагностированным вирусом, а также отслеживания и карантина всех их контактов. Первый случай заболевания в Исландии был диагностирован 28 февраля, спустя месяц после начала целевого тестирования, и уже через несколько дней ежедневно выявлялись десятки новых случаев. Менее чем через два месяца Исландия была практически свободна от активных инфекций. Основой этой реакции и данных, необходимых для ее корректировки, было тестирование. Однако, несмотря на оперативность и энергичность официальных усилий по тестированию, они были сосредоточены на людях с симптомами или находящихся в группе высокого риска из-за возможного контакта с инфицированными. В начале марта генеральный директор deCODE, Кари Стефанссон, обеспокоился тем, что без скрининга всего населения невозможно понять масштабы распространения вируса и уровень смертности, что является критически важной информацией для комплексного решения проблемы эпидемии. В этот момент, когда требовалось участие всех, и располагая необходимыми знаниями, кадрами и оборудованием для быстрой трансформации генетической исследовательской лаборатории компании в центр диагностики методом ПЦР, он предложил использовать возможности компании для скрининга населения под эгидой Директората здравоохранения. Сотрудники deCODE оперативно разработали рабочие процессы для всех этапов: от сбора образцов до проведения тестов и конфиденциальной отчетности, а также подготовили мазки и реагенты для начала масштабного тестирования. В четверг, 12 марта 2020 года, компания открыла запись на тестирование через свой веб-сайт, и в течение нескольких часов зарегистрировались 12 000 человек. На следующее утро тестирование началось бесплатно. Мощность deCODE быстро увеличилась до более чем 1000 образцов в день. С момента начала скрининга населения было выявлено, что менее 1% участников оказались инфицированными, что свидетельствовало об эффективности стратегии сдерживания, разработанной органами здравоохранения. С середины марта по конец мая 2020 года компания проводила в среднем 600 тестов в день, дополняя 250 тестов, проводимых органами здравоохранения в Национальной университетской больнице. Лица с положительным результатом скрининга deCODE также были изолированы, их контакты отслежены и попросили соблюдать карантин. В общей сложности к началу июня в Исландии было проведено более 60 000 тестов, что составляет 18% населения. Благодаря этой комбинированной стратегии тестирования, отслеживания и изоляции, число инфекций в Исландии достигло пика в первую неделю апреля и резко снизилось к концу месяца. К середине мая в стране оставалось лишь несколько активных случаев инфекции, хотя deCODE и органы здравоохранения продолжали проводить до 200 тестов в день, чтобы выявить возможные новые вспышки. Параллельно со своей работой по скринингу, deCODE использовала свои генетические возможности для секвенирования вируса у сотен инфицированных людей и построения своеобразной генеалогии различных кладов вируса в стране. Это показало, что в первые недели пандемии вирус был занесен в страну людьми, инфицированными в разных странах, а затем распространился внутри Исландии. В апреле 2020 года компания совместно с коллегами из Директората здравоохранения и национальной больницы опубликовала в журнале New England Journal of Medicine статью, в которой подробно описано, как выглядит распространение COVID-19 в популяции и как эффективная политика тестирования, отслеживания и изоляции может эффективно его сдерживать. В мае компания начала разработку и проведение тестирования на антитела в популяции, и предварительные результаты показали, что около 1% населения, не диагностированного как инфицированного, имели антитела к вирусу. Это означало, с одной стороны, что вирус был быстро и эффективно сдержан, но также и что число фактически инфицированных людей было почти в три раза больше, чем официально зарегистрировано с конца февраля, и что более 98% населения оставались восприимчивыми к инфекции. Это указывало на необходимость продолжения масштабного тестирования для выявления новых вспышек по мере открытия границ страны для путешествий своими гражданами и другими лицами, прибывающими в Исландию. В июне компания заявила, что сотрудничает с подразделением Amgen в Британской Колумбии для использования лейкоцитов крови выздоровевших исландских пациентов с COVID-19 для начала производства антител к вирусу, которые можно использовать как для профилактики, так и для лечения.

In March 2020, as the SARS CoV 2 virus began to spread widely in Iceland, deCODE temporarily redirected its clinical research, laboratory staff and operations to conduct large scale testing for COVID 19. This effort marked the company's deepest and most direct ever involvement in public health and constitutes an important component of one of the most intensive and successful containment strategies of any country in the early months of the global pandemic. The response of Iceland's health authorities to the pandemic was notable for being an early, transparent and effective example of best practice 'test, trace and isolate' epidemiological control. In late January 2020, the National Directorate of Health began testing people arriving in Iceland from high risk areas or showing possible symptoms of infection, and, with the Department of Civil Protection and Emergency Management, activated a system to isolate anyone diagnosed with the virus and to trace and quarantine all of their contacts. Iceland's first case was diagnosed on 28 February, a month after targeted testing began, and within days dozens of people were testing positive every day. Little more than two months later, Iceland was virtually free of active infections. The foundation of this response and the data to guide it was testing. Yet while the official testing effort was prompt and energetic, it was focused on those who were either symptomatic or at high risk due to having likely been in contact with infected people. In early March, deCODE's CEO Kari Stefansson became concerned that without also screening the population at large there was no way to understand the virus' spread or its fatality rate, crucial information for holistically addressing the epidemic. In this "all hands on deck" moment, and with the know how, people and equipment to rapidly turn the company's genetics research lab into a PCR diagnostic testing facility, he offered to put the company's capabilities to work to screen the general population under the auspices of the Directorate of Health. deCODE staff worked swiftly to put together workflows for everything from sample collection to running the tests to privacy protected reporting, and to get the swabs and reagents ready to begin large scale testing. On Thursday 12 March 2020, the company opened its website to book appointments for testing and within hours 12,000 people had signed up. Testing began the following morning, free of charge. The deCODE effort scaled up quickly to a capacity of over 1000 samples per day. From the beginning of population screening, fewer than 1% of those taking part were found to be infected, indicating that the health authorities' containment strategy was working. From mid March to the end of May 2020, the company conducted an average of 600 tests a day, complementing the health authorities' 250 tests per day at the National University Hospital. Those testing positive in deCODE's screening were similarly isolated and their contacts traced and asked to quarantine themselves. In total, by the beginning of June more than 60,000 tests had been conducted in Iceland, equivalent to 18 percent of the population. Powered by this combined testing strategy and tracing and isolation follow up, the number of infections in Iceland peaked in the first week of April and dropped steeply off by the end of the month. By mid May, there were only a handful of active infections in the country, although deCODE and the health authorities continued to conduct as many as 200 tests per day thereafter to try to detect any fresh outbreaks. In tandem with its screening work, deCODE used its genetics capabilities to sequence the virus from hundreds of infected individuals, and to draw a kind of genealogy of the different clades of the virus in the country. This showed how during the early weeks of the pandemic the virus had entered the country with people infected in different countries and then spread within Iceland. In April 2020, with colleagues from the Directorate of Health and the national hospital, the company published in the New England Journal of Medicine a paper detailing what the spread of COVID 19 looks like across a population, and how a robust policy of testing, tracing and isolation could effectively contain it. In May, the company began work to develop and carry out antibody testing in the population, and early results showed that around one percent of the general population that had not been diagnosed with infection carried antibodies for the virus. This meant on the one hand that the virus had been swiftly and well contained, but also that nearly three times had been infected as had been officially diagnosed since the end of February and also that the population was still more than 98% naive. That indicated that large scale testing would need to continue to detect later outbreaks as the country reopened its borders to travel by its own citizens and others coming to Iceland. In June, the company said that it was working with Amgen's unit in British Columbia to use white blood cells from recovered Icelandic COVID patients to begin to manufacture antibodies for the virus, which could be used either prophylactically or therapuetically.

Появление в популярной культуре

Работа deCODE подвергается критике в романе Арнальдура Индридасона «Jar City» 2000 года, который был экранизирован в одноименный фильм в 2006 году. deCODE и Kári Stefánsson сатирически изображены как VikingDNA и профессор Lárus Jóhannsson в книге «Dauðans óvissi tími» Трэйна Бертельссона (Рейкьявик: JPV Útgáfu, 2004). deCODE, и особенно Kári Stefánsson, представлены как создатели чудовищных генетических гибридов в сатирическом произведении 2007 года Оттара М. Нордфьёрда «Jón Ásgeir & afmælisveislan» (Рейкьявик: Sögur, 2007), а история deCODE появляется как напрямую, так и в аллегорической форме (под вымышленным названием OriGenes) в романе того же автора «Lygarinn: Sönn saga» (Рейкьявик: Sögur, 2011). deCODE послужила моделью для компании CoDex в произведении Sjón «CoDex 1962».