Синдром Аперта: врожденные аномалии черепа и конечностей.

Введение

Врожденный дефект строения черепа и пальцев

Синдром Аперта – это форма акроцефалосиндактилии, врожденный дефект, характеризующийся деформациями черепа, лица, рук и ног. Он классифицируется как синдром ветвиальных дуг, поражающий первую ветвиальную (или глоточную) дугу – предшественницу верхней челюсти и нижней челюсти. Нарушения в развитии ветвиальных дуг в период внутриутробного развития приводят к стойким и широко распространенным последствиям. В 1906 году французский врач Эжен Апер описал девять человек, имеющих схожие признаки и характеристики. Лингвистически, в термине "акроцефалосиндактилия", "acro" (акро) происходит от греческого слова, означающего "вершина", и относится к характерной для синдрома "конусообразной" форме головы; "cephalo" (цефало), также от греческого, является объединяющим термином, означающим "голова"; "синдактилия" обозначает сращение пальцев рук и ног. В эмбриологии в руках и ногах существуют клетки, подвергающиеся запрограммированной гибели (апоптозу), что обеспечивает разделение пальцев. При акроцефалосиндактилии этот процесс не происходит, и кожа, а редко – кость, между пальцами рук и ног срастаются. Поражение костей черепа сходно с таковым при синдроме Крузона и синдроме Пфайффера. Краниосиностоз возникает, когда кости черепа и лица плода срастаются слишком рано внутриутробно, нарушая нормальный рост костей. Сращение различных швов приводит к различным паттернам роста черепа. Примеры включают: тригоноцефалию (сращение медиопластического шва), брахицефалию (сращение коронарного и ламбдовидного швов с обеих сторон), долихоцефалию (сращение сагиттального шва), плагиоцефалию (сращение коронарного и ламбдовидного швов с одной стороны) и оксицефалию или туррицефалию (сращение коронарного и ламбдовидного швов). Данные о частоте встречаемости синдрома в популяции варьируются: по оценкам, она составляет от 1 случая на 200 000 новорожденных до 1 на 160 000 (по данным более ранних исследований). Однако исследование, проведенное в 1997 году Калифорнийской программой мониторинга врожденных дефектов, показало частоту 1 случай на 80 645 среди почти 2,5 миллионов живорожденных. Другое исследование, проведенное в 2002 году в Центре краниофациальной хирургии Северной Техасской детской больницы, выявило более высокую частоту – примерно 1 случай на 65 000 живорожденных. Брахицефалия – наиболее распространенный паттерн роста, при котором преждевременное закрытие коронарных швов препятствует расширению черепа вперед или назад, заставляя мозг расширять череп в стороны и вверх. Это приводит к еще одной типичной особенности – высокому, выдающемуся лбу и плоской затылочной области черепа. Вследствие преждевременного закрытия коронарных швов может развиться повышенное внутричерепное давление, приводящее к умственной отсталости. Плоское или вогнутое лицо может развиться из-за недостаточного роста костей средней части лица, что приводит к состоянию, известному как псевдопрогнатизм нижней челюсти. Другие признаки акроцефалосиндактилии могут включать мелкие глазницы и широко расставленные глаза. Низко расположенные уши также являются типичной характеристикой синдромов ветвиальных дуг.

Apert syndrome is a form of acrocephalosyndactyly, a congenital disorder characterized by malformations of the skull, face, hands and feet. It is classified as a branchial arch syndrome, affecting the first branchial (or pharyngeal) arch, the precursor of the maxilla and mandible. Disturbances in the development of the branchial arches in fetal development create lasting and widespread effects. In 1906, Eugène Apert, a French physician, described nine people sharing similar attributes and characteristics. Linguistically, in the term "acrocephalosyndactyly", acro is Greek for "peak", referring to the "peaked" head that is common in the syndrome; cephalo, also from Greek, is a combining form meaning "head"; syndactyly refers to webbing of fingers and toes. In embryology, the hands and feet have selective cells that die in a process called selective cell death, or apoptosis, causing separation of the digits. In the case of acrocephalosyndactyly, selective cell death does not occur and skin, and rarely bone, between the fingers and toes fuses. The cranial bones are affected as well, similar to Crouzon syndrome and Pfeiffer syndrome. Craniosynostosis occurs when the fetal skull and facial bones fuse too soon in utero, disrupting normal bone growth. Fusion of different sutures leads to different patterns of growth on the skull. Examples include: trigonocephaly (fusion of the metopic suture), brachycephaly (fusion of the coronal suture and lambdoid suture bilaterally), dolichocephaly (fusion of the sagittal suture), plagiocephaly (fusion of coronal and lambdoidal sutures unilaterally) and oxycephaly or turricephaly (fusion of coronal and lambdoid sutures). Findings for the incidence of the syndrome in the population have varied, with estimates as low as 1 birth in 200,000 provided and 160,000 given as an average by older studies. A study conducted in 1997, however, by the California Birth Defects Monitoring Program found an incidence rate of 1 in 80,645 out of almost 2.5 million live births. Another study conducted in 2002 by the Craniofacial Center, North Texas Hospital for Children, found a higher incidence of about 1 in 65,000 live births. Brachycephaly is the common pattern of growth, where the coronal sutures close prematurely, preventing the skull from expanding frontward or backward and causing the brain to expand the skull to the sides and upwards. This results in another common characteristic, a high, prominent forehead with a flat back of the skull. Due to the premature closing of the coronal sutures, increased cranial pressure can develop, leading to mental deficiency. A flat or concave face may develop as a result of deficient growth in the mid facial bones, leading to a condition known as pseudomandibular prognathism. Other features of acrocephalosyndactyly may include shallow bony orbits and broadly spaced eyes. Low set ears are also a typical characteristic of branchial arch syndromes.

Стоматологическое значение

Общими характерными особенностями акроцефалосиндактилии являются высокий нёбный свод, псевдопрогнатия нижней челюсти (визуально напоминающая прогнатию нижней челюсти), узкий нёбный свод и скученность зубов.

Другие знаки

Омфалоцеле было описано у двух пациентов с синдромом Аперта (Herman T. E. et al., США, 2010) и Ercoli G. et al. (Аргентина, 2014). Омфалоцеле – это врожденный порок развития, при котором кишечник или другие органы брюшной полости находятся вне тела новорожденного из-за отверстия в области пупка. Однако связь между омфалоцеле и синдромом Аперта пока не установлена, поэтому требуются дополнительные исследования.

Причины

Акроцефалосиндактилия может быть аутосомно-доминантным расстройством. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто, однако точная причина до сих пор не установлена. Тем не менее, почти все случаи являются спорадическими, что указывает на новые мутации или воздействие факторов окружающей среды на геном. У потомства родителя с синдромом Аперта есть 50% вероятность унаследовать это состояние. В 1995 году А. О. М. Уилки опубликовал статью, демонстрирующую доказательства того, что акроцефалосиндактилия вызвана дефектом гена рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) на хромосоме 10. Синдром Аперта является аутосомно-доминантным заболеванием; примерно в двух третях случаев причиной является мутация C в G в позиции 755 гена FGFR2, приводящая к замене серина на триптофан в белке. Это мутационный «горячий узел», специфичный для мужчин: в исследовании 57 случаев мутация всегда происходила на аллеле, полученном от отца. Исходя из наблюдаемой частоты встречаемости заболевания при рождении (1 случай на 70 000), предполагаемая частота мутаций C в G в этом участке составляет около 0,00005, что в 200–800 раз выше обычной частоты мутаций в динуклеотидах CG. Более того, частота возникновения заболевания резко возрастает с возрастом отца. Гориэли и соавторы (2003) проанализировали аллельное распределение мутаций в образцах спермы мужчин разного возраста и пришли к выводу, что наиболее простое объяснение полученных данных заключается в том, что мутация C в G дает клетке преимущество в мужской зародышевой линии. KGFR, рецептор фактора роста кератиноцитов, является изоформой, активной в метафизе и межфаланговых суставах. FGFR1 – изоформа, активная в диафизе. FGFR2 Bek активен в метафизе и диафизе, а также в межпальцевом мезенхиме. Точечная мутация усиливает лиганд-зависимую активацию FGFR2 и, следовательно, его изоформ. Это означает, что FGFR2 теряет свою специфичность, что приводит к связыванию факторов роста фибробластов (FGF), которые обычно не связываются с рецептором. Поскольку FGF подавляет апоптоз, межпальцевой мезенхим сохраняется. FGF также стимулирует репликацию и дифференцировку остеобластов, что приводит к раннему сращению нескольких швов черепа. Это может объяснить, почему оба симптома всегда встречаются при синдроме Аперта.

Acrocephalosyndactyly may be an autosomal dominant disorder. Males and females are affected equally; however research is yet to determine an exact cause. Nonetheless, almost all cases are sporadic, signifying fresh mutations or environmental insult to the genome. The offspring of a parent with Apert syndrome has a 50% chance of inheriting the condition. In 1995, A. O. M. Wilkie published a paper showing evidence that acrocephalosyndactyly is caused by a defect on the fibroblast growth factor receptor 2 gene, on chromosome 10. Apert syndrome is an autosomal dominant disorder; approximately two thirds of the cases are due to a C to G mutation at the position 755 in the FGFR2 gene, which causes a Ser to Trp change in the protein. This is a male specific mutation hotspot: in a study of 57 cases, the mutation always occurred on the paternally derived allele. On the basis of the observed birth prevalence of the disease (1 in 70,000), the apparent rate of C to G mutations at this site is about .00005, which is 200 to 800 fold higher than the usual rate for mutations at CG dinucleotides. Moreover, the incidence rises sharply with the age of the father. Goriely et al. (2003) analyzed the allelic distribution of mutations in sperm samples from men of different ages and concluded that the simplest explanation for the data is that the C to G mutation gives the cell an advantage in the male germline. KGFR, keratinocyte growth factor receptor, is an isoform active in the metaphysis and interphalangeal joints. FGFR1 is an isoform active in the diaphysis. FGFR2 Bek is active in the metaphysis, as well as the diaphysis, but also in the interdigital mesenchyme. The point mutation increases the ligand dependent activation of FGFR2 and thus of its isoforms. This means that FGFR2 loses its specificity, causing binding of FGFs that normally do not bind to the receptor. Since FGF suppresses apoptosis, the interdigital mesenchyme is maintained. FGF also increases replication and differentiation of osteoblasts, thus early fusion of several sutures of the skull. This may explain why both symptoms are always found in Apert syndrome.

Диагноз

Диагноз обычно ставится на основании очевидных физических признаков и может быть уточнен рентгенографией черепа или компьютерной томографией головы. Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз.

Краниосиностоз

Необходима операция для предотвращения закрытия коронарных швов, что может нанести вред развитию мозга. В частности, проводятся операции по дистракционному остеогенезу средней части лица по Лефор III или моноблоку, которые, соответственно, отсоединяют среднюю часть лица или весь верхний лицевой отдел от остальной части черепа, чтобы вернуть их в правильное положение. Эти операции выполняют как пластические, так и челюстно-лицевые хирурги, часто совместно.

Синдактилия

Не существует стандартного лечения пороков развития кисти при синдроме Аперта из-за различий и степени выраженности клинических проявлений у разных пациентов. Поэтому к каждому пациенту следует подходить индивидуально и разрабатывать план лечения, стремясь к адекватному балансу между функциональностью кисти и эстетикой. Однако, в зависимости от тяжести деформаций, можно дать некоторые рекомендации. В целом, первоначально рекомендуется разделение первого и четвертого межпальцевых промежутков, тем самым освобождая лучевые кости. Это позволяет ребенку захватывать предметы, что является очень важной функцией для его развития. Позже необходимо разделение второго и третьего межпальцевых промежутков. Поскольку при синдроме Аперта выделяют три типа кистей, каждый из которых имеет свои особенности деформаций, ко всем им требуется индивидуальный подход к лечению:

There is no standard treatment for the hand malformations in Apert due to the differences and severity in clinical manifestations in different patients. Every patient should therefore be individually approached and treated, aiming at an adequate balance between hand functionality and aesthetics. However, some guidelines can be given depending on the severity of the deformities. In general it is initially recommended to release the first and fourth interdigital spaces, thus releasing the border rays. This makes it possible for the child to grasp things by hand, a very important function for the child's development. Later the second and third interdigital spaces have to be released. Because there are three handtypes in Apert, all with their own deformities, they all need a different approach regarding their treatment:
Type I hand usually needs only the interdigital web space release. First web release is rarely needed but often its deepening is necessary. Thumb clinodactyly correction will be needed. In type II hands it is recommended to release the first and fifth rays in the beginning, then the second and the third interdigital web spaces have to be freed. The clinodactyly of the thumb has to be corrected as well. The lengthening of the thumb phalanx may be needed, thus increasing the first web space. In both type I and type II, the recurrent syndactyly of the second web space will occur because of a pseudoepiphysis at the base of the index metacarpal. This should be corrected by later revisions. Type III hands are the most challenging to treat because of their complexity. First of all, it is advised to release the first and fourth webspace, thus converting it to type I hand. The treatment of macerations and nail bed infections should also be done in the beginning. For increasing of the first web space, lengthening of the thumb can be done. It is suggested that in severe cases an amputation of the index finger should be considered. However, before making this decision, it is important to weigh the potential improvement to be achieved against the possible psychological problems of the child later due to the aesthetics of the hand. Later, the second and/or third interdigital web space should be released. With growing of a child and respectively the hands, secondary revisions are needed to treat the contractures and to improve the aesthetics.

Кисть I типа обычно нуждается только в разделении межпальцевых промежутков. Разделение первого межпальцевого промежутка редко требуется, но часто необходимы его углубление и коррекция клинодактилии большого пальца. Для кистей II типа рекомендуется первоначальное разделение первого и пятого лучей, а затем – второго и третьего межпальцевых промежутков. Также необходимо исправление клинодактилии большого пальца. Может потребоваться удлинение фаланги большого пальца для увеличения первого межпальцевого промежутка. Как при кистях I, так и при кистях II типа, возможна рецидивирующая синдактилия второго межпальцевого промежутка из-за псевдоэпифиза в основании пястной кости указательного пальца. Это следует корректировать при последующих операциях. Кисти III типа являются наиболее сложными в лечении из-за их комплексного характера. Прежде всего, рекомендуется разделение первого и четвертого межпальцевых промежутков, что позволяет трансформировать кисть в тип I. Также на начальном этапе необходимо лечение мацераций и инфекций ногтевого ложа. Для увеличения первого межпальцевого промежутка возможно удлинение большого пальца. В тяжелых случаях следует рассмотреть возможность ампутации указательного пальца. Однако, прежде чем принимать такое решение, важно сопоставить потенциальное улучшение с возможными психологическими проблемами ребенка в будущем, связанными с эстетикой кисти. Позже следует выполнить разделение второго и/или третьего межпальцевых промежутков. По мере роста ребенка и, соответственно, кистей, потребуются повторные операции для коррекции контрактур и улучшения эстетики.