Введение
Химическое соединение
Прогуанил, также известный как хлоргуанид, является лекарственным средством, используемым для лечения и профилактики малярии. При применении в сочетании с хлорохином, эта комбинация эффективна при лечении легких форм малярии, устойчивой к хлорохину. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В Соединенных Штатах и Канаде прогуанил доступен только в составе комбинированного препарата атоваквон/прогуанил.
История
Когда японская атака на Перл-Харбор положила начало Второй мировой войне в Тихом океане, США проявили большой интерес к противомалярийным препаратам и профинансировали масштабную совместную программу США и Великобритании по поиску новых, нетоксичных и простых в производстве лекарств такого типа. К работе присоединилась группа под руководством Фрэнка Роуза из Медико-химического отдела компании Imperial Chemical Industries (впоследствии Фармацевтическое подразделение, которое в итоге было выделено в отдельную компанию Zeneca) в Блэкли, которая ранее разработала метод производства мепакрина – противомалярийного препарата, который до войны производился исключительно в Германии. Препарат был представлен компанией ICI в 1945 году.
Медицинское применение
Прогуанил используется для профилактики и лечения малярии у взрослых и детей, особенно в районах, где сообщается о случаях малярии, вызванной P. falciparum, устойчивой к хлороквину. Обычно его принимают в комбинации с атоваквоном, другим противомалярийным препаратом. Он также эффективен при лечении большинства других форм малярии P. falciparum, устойчивых к нескольким лекарственным препаратам; уровень успешности превышает 93%.
Побочные эффекты
Прогуанил обычно хорошо переносится, и большинство людей не испытывают побочных эффектов. Однако к распространенным побочным эффектам относятся боли в животе, тошнота, головная боль и лихорадка. Прием прогуанила во время еды может уменьшить выраженность этих побочных эффектов. Прогуанил противопоказан людям с выраженной почечной недостаточностью, беременным женщинам и кормящим матерям, чьи дети весят менее 5 кг. Также поступали сообщения о повышении уровня печеночных ферментов, который может сохраняться повышенным до 4 недель после окончания лечения.
Механизм
При использовании в одиночку прогуанил действует как пролекарство. Его активный метаболит, циклогуанил, является ингибитором дигидрофолатредуктазы (DHFR). Хотя DHFR вырабатывается как у млекопитающих, так и у паразитов, ингибирующая активность циклогуанила специфична для паразитарной DHFR. Этот фермент является критически важным компонентом цикла фолиевой кислоты. Ингибирование DHFR препятствует восстановлению паразитом дигидрофолата в тетрагидрофолат (THF). THF необходим для синтеза ДНК, синтеза аминокислот и метилирования, следовательно, ингибирование DHFR блокирует эти процессы. Прогуанил проявляет синергизм при комбинированном применении с противомалярийным препаратом атоваквоном. Этот механизм действия отличается от того, что наблюдается при использовании прогуанила в монотерапии. В этом случае, считается, что он не действует как ингибитор DHFR. Добавление прогуанила снижает устойчивость к атоваквону и усиливает способность атоваквона запускать митохондриальный апоптотический каскад. Это обычно называют "коллапсом митохондриального мембранного потенциала". Прогуанил снижает эффективную концентрацию атоваквона, необходимую для увеличения проницаемости митохондриальной мембраны.