Введение
Лекарственные препараты для лечения бессонницы.
Медицинское применение
Залеплон умеренно эффективен при лечении бессонницы, главным образом проявляющейся трудностями с засыпанием. Залеплон значительно сокращает время засыпания, улучшая латентность сна, и таким образом может способствовать началу сна, а не его поддержанию. Благодаря своему ультракороткому периоду полувыведения, залеплон может быть неэффективен при уменьшении количества ранних пробуждений; однако его можно использовать для облегчения пробуждений в середине ночи. Он может иметь преимущества перед бензодиазепинами, вызывая меньше побочных эффектов.
Особые популяции
Залеплон не рекомендуется для длительного применения у пожилых людей. Пожилые люди более восприимчивы к нежелательным эффектам, таким как когнитивные нарушения. Залеплон может повышать риск травм у пожилых. Его не следует использовать во время беременности или кормления грудью, а пациентам с анамнезом злоупотребления алкоголем или наркотиками, психотических расстройств или депрессии следует уделять повышенное внимание. Кроме того, некоторые считают, что эффективность и безопасность длительного применения этих препаратов еще не полностью изучены, однако нет убедительных доказательств того, что длительное использование представляет прямую опасность для здоровья.
Побочные эффекты
Неблагоприятные эффекты залеплона схожи с неблагоприятными эффектами бензодиазепинов, однако проявляются с меньшей выраженностью седации на следующий день. Два исследования показали, что применение залеплона не приводит к увеличению числа дорожно-транспортных происшествий по сравнению с другими снотворными средствами, представленными на рынке. Снотворные препараты, включая залеплон, ассоциируются с повышенным риском летального исхода. Некоторые данные указывают на то, что залеплон обладает меньшим потенциалом к формированию химической зависимости и вызывает значительно меньше эффектов отмены по сравнению с другими небензодиазепиновыми снотворными, или Z-препаратами.
Взаимодействия
Печеночный фермент CYP3A4 является незначительным путем метаболизма залеплона, обычно метаболизируя около 9% препарата. Дифенгидрамин, слабый ингибитор альдегидоксидазы, не оказывает влияния на фармакокинетику залеплона. Залеплон является лигандом с высокой аффинностью к позитивным модуляторным участкам ГАМКA-рецепторов, что усиливает ГАМК-ергическое торможение нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Ультракороткий период полувыведения придает залеплону уникальное преимущество перед другими снотворными препаратами благодаря отсутствию остаточных эффектов на следующий день, влияющих на вождение и другие навыки, требующие концентрации. В отличие от неселективных бензодиазепинов и зопиклона, которые искажают структуру сна, залеплон, по-видимому, вызывает сон, не нарушая нормальную архитектуру сна. Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований, сравнивающих бензодиазепины с залеплоном или другими препаратами группы Z, такими как золпидем, зопиклон и эсзопиклон, выявил немного четких и последовательных различий между залеплоном и бензодиазепинами в отношении латентности засыпания, общей продолжительности сна, количества пробуждений, качества сна, побочных эффектов, толерантности, синдрома отмены и дневной сонливости. Залеплон следует рассматривать как ультракороткодействующий седативный снотворный препарат для лечения бессонницы. Залеплон повышает плотность мощности ЭЭГ в дельта-диапазоне частот и снижает энергию в тета-диапазоне частот.
Фармакокинетика
Залеплон в основном метаболизируется альдегид-оксидазой в 5-оксозалеплон, и на его период полувыведения могут влиять вещества, ингибирующие или индуцирующие альдегид-оксидазу. Согласно анализу мочи, около 9% залеплона метаболизируется CYP3A4 с образованием дезэтилзалеплона, который быстро метаболизируется альдегид-оксидазой в 5-оксодезэтилзалеплон. Чистый залеплон в твердом состоянии представляет собой белый или почти белый порошок с очень низкой растворимостью в воде, а также низкой растворимостью в этаноле и пропиленгликоле. Синтез начинается с конденсации 3-ацетилацетанилида (1) с N,N-диметилформамидом диметилацеталем (DMFDMA) для получения энеамида (2). Затем анилидный азот алкилируется с помощью гидрида натрия и йодида этила, в результате чего получается соединение 3. Первый этап конденсации с 3-амино-4-цианопиразолом можно представить как включающий последовательность реакций присоединения-отщепления по энеамидной функции с образованием переходного промежуточного продукта, такого как 5. Последующая циклизация приводит к образованию конденсированного пиримидинового кольца и получению залеплона (6).
Рекреационное использование
Залеплон обладает потенциалом для рекреационного использования и имеет способность вызывать привыкание, сопоставимую с бензодиазепинами и бензодиазепиноподобными снотворными. Некоторые люди используют непредписанные способы введения препарата, такие как ингаляция, для более быстрого наступления эффекта. Может развиться антероградная амнезия, из-за которой человек теряет счет принятому количеству залеплона, что может привести к превышению запланированной дозы.
Использование в авиации
Федеральное управление гражданской авиации разрешает применение залеплона с 12-часовым интервалом и не более двух раз в неделю, что делает его снотворным средством с самым коротким разрешенным периодом ожидания после приема. Зольпидем и рамелтеон имеют второй по краткости период – 24 часа. Другие снотворные препараты, используемые для предотвращения сна ("таблетки, запрещающие сон"), – темазепам и зольпидем, для которых требуется более длительный обязательный период восстановления.