Введение

Класс психоактивных препаратов

Небензодиазепины (,/n//ɒ//n/,/b//ɛ//n//z//oʊ//d//aɪ/'/æ//z//ᵻ//p//iː//n//, // /'/eɪ// /), иногда в разговорной речи называемые препаратами Z (так как многие из их названий начинаются с буквы "z"), – это класс психоактивных препаратов, обладающих депрессивным, седативным, гипнотическим и анксиолитическим действием, используемых аналогично бензодиазепинам, например, для лечения бессонницы и тревоги. Фармакодинамика небензодиазепинов по механизму действия схожа с бензодиазепинами, поскольку они выступают в качестве положительных аллостерических модуляторов GABAA-рецепторов в бензодиазепиновом участке, и поэтому демонстрируют сходные преимущества, побочные эффекты и риски. Однако небензодиазепины имеют отличные или полностью различные химические структуры и, следовательно, не связаны с бензодиазепинами на молекулярном уровне.

Фармакология

Небензодиазепины являются положительными аллостерическими модуляторами ГАМК-А рецептора. Подобно бензодиазепинам, они оказывают свое действие, связываясь с бензодиазепиновым участком рецепторного комплекса и активируя его. Некоторые небензодиазепины могут обладать селективностью к определенным подтипам, что потенциально позволяет достичь анксиолитического эффекта с минимальным или отсутствующим гипнотическим или амнезическим действием, либо гипнотического эффекта с минимальным или отсутствующим анксиолитическим действием.

Предыстория

Небензодиазепины продемонстрировали эффективность в лечении расстройств сна. Имеются некоторые ограниченные данные, указывающие на то, что толерантность к небензодиазепинам развивается медленнее, чем к бензодиазепинам. Однако данных недостаточно для каких-либо окончательных выводов. Также ограничены данные о долгосрочных эффектах небензодиазепинов. В обзоре литературы рекомендовано дальнейшее изучение безопасности и долгосрочной эффективности небензодиазепинов. Существуют различия между препаратами группы Z, например, при применении залеплона толерантность и синдром отмены могут не развиваться.

Эффективность

В 2022 году был опубликован крупный систематический обзор и сетевой метаанализ лекарственных средств для лечения бессонницы. В исследование были включены препараты группы Z, для которых были выявлены размеры эффекта (стандартизированная средняя разница (SMD)) в диапазоне от 0,03 до 0,63, особенно при использовании в высоких дозах. В редких случаях эти препараты могут вызывать состояние фуги, при котором пациент совершает действия во сне, включая относительно сложные, такие как приготовление пищи или вождение автомобиля, находясь фактически в бессознательном состоянии и не имея воспоминаний о произошедшем после пробуждения. Хотя этот эффект встречается редко (и также сообщалось о его возникновении при применении некоторых старых седативных препаратов, таких как темазепам и секобарбитал), он может быть потенциально опасным, поэтому дальнейшая разработка препаратов этого класса продолжается с целью поиска новых соединений с улучшенными характеристиками. Дневная тревога, связанная с синдромом отмены, также может возникать при хроническом ночном применении небензодиазепиновых снотворных средств, таких как зопиклон. Побочные эффекты могут различаться внутри класса препаратов из-за различий в метаболизме и фармакологии. Например, бензодиазепины длительного действия склонны к накоплению в организме, особенно у пожилых людей или пациентов с заболеваниями печени, а бензодиазепины короткого действия связаны с более высоким риском развития тяжелых симптомов отмены. Что касается небензодиазепинов, залеплон может быть наиболее безопасным с точки зрения седации на следующий день, и – в отличие от золпидема и зопиклона – залеплон не связан с повышенным риском дорожно-транспортных происшествий, даже при приеме при бессоннице, возникающей в середине ночи, благодаря его ультракороткому периоду полувыведения.

Повышенный риск депрессии

Некоторые утверждают, что бессонница вызывает депрессию, и предполагают, что лекарства от бессонницы могут помочь в лечении депрессии. Однако анализ данных клинических испытаний, представленных в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) относительно препаратов зольпидем, залеплон и эсзопиклон, показал, что эти седативные снотворные препараты более чем вдвое увеличивают риск развития депрессии по сравнению с теми, кто принимает плацебо. Следовательно, снотворные препараты могут быть противопоказаны пациентам с депрессией или подверженным риску ее развития. Было установлено, что снотворные препараты скорее вызывают депрессию, чем облегчают ее. Исследования показали, что длительное применение седативных снотворных препаратов значительно повышает риск суицида, а также общий риск смертности. В то же время, когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) при бессоннице, как было обнаружено, улучшает как качество сна, так и общее психическое здоровье. У пожилых людей эта группа препаратов увеличивает риск переломов и падений. Препарат Z - залеплон может иметь меньше побочных эффектов по сравнению с бензодиазепинами.

Управление зависимостью и отказом от алкоголя

Небензодиазепины не следует резко прекращать прием, если они использовались более нескольких недель, из-за риска развития синдрома отмены и острой абстинентной реакции, которые могут быть схожи с таковыми при отмене бензодиазепинов. Лечение обычно включает постепенное снижение дозы в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, дозы и продолжительности приема препарата. Если этот подход оказывается неэффективным, можно рассмотреть переход на эквивалентную дозу бензодиазепина длительного действия (например, хлордиазепоксида или, предпочтительнее, диазепама) с последующим постепенным снижением дозы. В тяжелых случаях, особенно при выраженной зависимости и/или злоупотреблении, может потребоваться стационарная детоксикация, при которой флумазенил может быть использован в качестве вспомогательного средства.

Пожилые люди

Небензодиазепиновые снотворные препараты, аналогично бензодиазепинам, вызывают нарушение равновесия и устойчивости в положении стоя после пробуждения; часто сообщается о падениях и переломах шейки бедра. Сочетание с алкоголем усиливает эти нарушения. К этим нарушениям развивается частичная, но неполная толерантность. В целом, небензодиазепины не рекомендуются пожилым пациентам из-за повышенного риска падений и переломов. Обширный обзор медицинской литературы по лечению бессонницы у пожилых людей показал наличие значительных доказательств эффективности и долгосрочных преимуществ немедикаментозных методов лечения бессонницы у взрослых всех возрастных групп, при этом эти методы используются недостаточно часто. По сравнению с бензодиазепинами, небензодиазепиновые седативные снотворные препараты практически не имеют преимуществ в эффективности или переносимости у пожилых людей. Было установлено, что более новые препараты, такие как агонисты мелатонина, могут быть более подходящими и эффективными для лечения хронической бессонницы у пожилых людей. Длительное применение седативных снотворных препаратов при бессоннице не имеет достаточной доказательной базы и не рекомендуется в связи с опасениями по поводу потенциальных побочных эффектов, таких как когнитивные нарушения (антероградная амнезия), дневная сонливость, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений. Кроме того, эффективность и безопасность длительного применения этих препаратов остаются не установленными. Сделан вывод о необходимости дальнейших исследований для оценки долгосрочных эффектов лечения и определения наиболее подходящей стратегии лечения пожилых людей с хронической бессонницей.

Безопасность

Обзор литературы, посвященной снотворным средствам, включая небензодиазепиновые препараты группы Z, показал, что эти препараты сопряжены со значительным риском для здоровья человека. К этим рискам относятся развитие зависимости, несчастные случаи и другие побочные эффекты. Постепенная отмена снотворных может привести к улучшению самочувствия без ухудшения сна. Желательно назначать их только на несколько дней в минимально эффективной дозе и по возможности избегать их применения у пожилых людей.

Новые соединения

Совсем недавно был разработан ряд неседативных анксиолитических препаратов, полученных из тех же структурных семейств, что и препараты Z, таких как альпидем (Ананксил) и пагоклон, и они были одобрены для клинического применения. Небензодиазепиновые препараты гораздо более селективны, чем более старые бензодиазепиновые анксиолитики, обеспечивая эффективное облегчение тревоги/паники с минимальным или отсутствующим седативным эффектом, антероградной амнезией или противосудорожным действием, и таким образом, потенциально более точны, чем старые препараты для лечения тревоги. Однако анксиолитические небензодиазепины не получили широкого распространения, и многие из них не прошли дальнейших клинических испытаний после первоначальных, что привело к прекращению многих проектов, включая, помимо альпидема, индиплон и суриклон.

История

Препараты Z появились в последние годы 1980-х и в начале 1990-х годов, когда британская Национальная служба здравоохранения одобрила зопиклон (Имоване) уже в 1989 году, а за ним последовала компания Sanofi с зольпидемом (Амбиен). К 1999 году компания King Pharmaceuticals завершила процедуру одобрения американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для продажи залеплона (Sonata, Starnoc) в США. В 2005 году FDA одобрило эзопиклон (Lunesta) – (S)-энантиомер зопиклона. В том же 2005 году FDA одобрило Ambien CR, или зольпидем с модифицированным высвобождением. Наиболее недавно, в 2012 году FDA одобрило Intermezzo (зольпидем тартрат сублингвальный), предназначенный для лечения бессонницы, возникающей в середине ночи, и доступный в дозах, составляющих лишь половину силы зольпидем тартрата с немедленным высвобождением, чтобы избежать остаточной седации на следующий день.