Введение
Антидепрессант
Милнаципран (торговые названия Ixel, Savella, Dalcipran, Toledomin) — ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), применяемый для клинического лечения фибромиалгии. В США он не одобрен для лечения большого депрессивного расстройства, но одобрен в других странах.
Депрессия
В результате объединенного анализа 7 сравнительных исследований было показано, что милнаципран и имипрамин обладают сопоставимой эффективностью, при этом милнаципран значительно лучше переносится. Объединенный анализ исследований, сравнивающих милнаципран и СИОЗС, показал превосходство милнаципрана по эффективности при сопоставимой переносимости с СИОЗС. Более поздний метаанализ 6 исследований с участием более 1000 пациентов не выявил различий между милнаципраном и СИОЗС по эффективности или частоте отмены лечения, включая отмену из-за побочных эффектов или недостаточной эффективности. Метаанализ в общей сложности 16 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 2200 пациентов показал отсутствие статистически значимых различий в эффективности, переносимости и приемлемости при сравнении милнаципрана с другими антидепрессантами. Однако, по сравнению с ТЦА, значительно меньше пациентов, принимавших милнаципран, прекращали лечение из-за нежелательных явлений. Как и в случае с другими антидепрессантами, для проявления клинически значимого антидепрессивного эффекта может потребоваться от 1 до 3 недель.
Контроль импульса
Было обнаружено, что милнаципран улучшает контроль импульсов у крыс, что связано с активацией D1-подобных рецепторов в инфралимбической коре головного мозга. Депрессия ассоциируется с повышенной импульсивностью.
Фибромиалгия
Во время разработки милнаципрана для лечения фибромиалгии его эффективность оценивалась с использованием подхода, основанного на комплексной оценке ответа на терапию. Для того чтобы пациент считался получившим эффект в соответствии с комплексным критерием «лечение фибромиалгии», он должен был продемонстрировать одновременное и клинически значимое улучшение показателей боли, физической функции и общего впечатления от состояния здоровья. Систематический обзор 2015 года показал умеренное облегчение состояния лишь у небольшой части пациентов с фибромиалгией. Прекращение приема милнаципрана сопровождалось увеличением частоты нежелательных явлений.
Социальная тревога
Существуют некоторые данные, свидетельствующие о том, что милнаципран может быть эффективен при социальном тревожном расстройстве.
Побочные эффекты
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (≥ 5% и выше, чем при приеме плацебо) были тошнота, головная боль, запор, головокружение, бессонница, приливы, гипергидроз, рвота, сердцебиение, учащение сердечных сокращений, сухость во рту и гипертензия [информация о назначении препарата Savella FDA]. Милнаципран может существенно влиять на сексуальную функцию, включая снижение сексуального влечения и способности. Милнаципран может вызывать боль в яичках у мужчин. В контролируемом исследовании с участием более 3300 пациентов частота развития сердечно-сосудистых и антихолинергических побочных эффектов была значительно ниже, чем при применении ТЦА. Повышение уровня печеночных ферментов без признаков симптоматического заболевания печени наблюдалось нечасто. Смена настроения в сторону мании также отмечалась и является показанием к прекращению лечения. У психотических пациентов отмечалось развитие делирия. Милнаципран редко вызывает седацию, но улучшает сон (как продолжительность, так и качество) у пациентов с депрессией. Пациентам с возбуждением или суицидальными мыслями обычно требуется дополнительная седативная/анксиолитическая терапия. Однако ряд исследований показали отсутствие "синдрома активации" и повышенного риска суицидальности при терапии милнаципраном; напротив, считается, что он снижает суицидальные наклонности наряду с депрессивными симптомами.
Фармакодинамика
Милнаципран ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина приблизительно в соотношении 1:3. Милнаципран не оказывает значимого действия на H1, α1, D1, D2 и mACh рецепторы, а также на бензодиазепиновые и опиоидные связывающие участки. Недавно было установлено, что левомилнаципран, леворотаторный энантиомер милнаципрана, является ингибитором бета-сайтового амилоидного прекурсорного протеазного фермента 1 (BACE 1), который отвечает за формирование β-амилоидных бляшек, и, следовательно, может быть потенциально полезным препаратом для лечения болезни Альцгеймера. Другие ингибиторы BACE 1, такие как CTS 21166 (ASP1720), MK 8931 и AZD3293, проходили клинические испытания для лечения болезни Альцгеймера, однако в обоих случаях испытания были остановлены из-за отсутствия убедительных данных о благоприятном соотношении пользы и риска, и оба препарата были признаны маловероятными для достижения удовлетворительных результатов.
Фармакокинетика
Милнаципран хорошо всасывается после приема внутрь и имеет биодоступность 85%. Пища не оказывает влияния на скорость и степень всасывания. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа после приема внутрь. Период полувыведения составляет 8 часов и не увеличивается при нарушениях функции печени и в пожилом возрасте, но увеличивается при выраженных заболеваниях почек. Милнаципран конъюгируется с неактивным глюкуронидом и выводится с мочой как в неизмененном виде, так и в виде конъюгата. Обнаружены лишь незначительные количества активных метаболитов.