Введение
Класс соединений
Альфа-1 блокаторы (также называемые альфа-адренергическими блокаторами или антагонистами альфа-1) – это группа препаратов, блокирующих действие катехоламинов на альфа-1 адренергические рецепторы. Они в основном применяются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), гипертонии и посттравматического стрессового расстройства, при этом тамсулозин является селективным антагонистом всех подтипов альфа-1. Также были разработаны препараты, действующие как селективные антагонисты в отношении специфических подтипов альфа-1 адренергических рецепторов.
Доброкачественная гиперплазия простаты
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – это увеличение предстательной железы. Альфа-1-блокаторы являются наиболее часто используемым лекарственным средством для лечения ДГПЖ. Альфа-1-блокаторы являются препаратами первой линии для лечения симптомов ДГПЖ у мужчин. В некоторых случаях альфа-1-блокаторы используются в комбинированной терапии с 5-альфа-редуктазоблокаторами. Дютастерид и тамсулозин доступны на рынке в виде комбинированной терапии, и результаты показали, что они значительно улучшают симптомы по сравнению с монотерапией.
Гипертония
Альфа-1 блокаторы используются в качестве терапии второй линии при высоком кровяном давлении. Они не считаются препаратами выбора для начального лечения, поскольку существуют другие, более селективные средства, хотя они могут быть полезны для лечения мужчин с гипертонией и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Показано, что доксазозин облегчает симптомы ДГПЖ у пожилых пациентов и одновременно снижает артериальное давление. Как ДГПЖ, так и гипертония широко распространены у мужчин старше 60 лет. У пациентов с нейрогенной гипертонией, у которых не удается достичь контроля артериального давления с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и блокаторов кальциевых каналов (БКК), блокаторы альфа- и бета-адренергических рецепторов являются основными вариантами лечения. Это подтверждается исследованиями, которые, хотя и неожиданно, но последовательно демонстрируют, что монотерапия ни альфа-, ни бета-блокаторами не снижает реактивность артериального давления, опосредованную симпатической нервной системой, в ответ на острую экспериментальную стрессовую реакцию. Исследования комбинированной пероральной альфа- и бета-блокады с использованием альфа-блокатора (например, доксазозина или теразозина) в сочетании с нелипофильным бета-блокатором с более надежной биодоступностью (например, бетаксолол, бисопролол, атенолол и другие) показали более выраженный антигипертензивный эффект. Этот подход также позволяет проводить отдельную титрацию альфа- и бета-блокирующих эффектов. В этих исследованиях доксазозин назначали в низкой дозе 1–2 мг.
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и кошмары
Посттравматическое стрессовое расстройство – это изнурительное психическое состояние, которое может развиться после травматического события; например, оно особенно часто встречается у ветеранов боевых действий и переживших сексуальное насилие. Празозин обычно используется как антигипертензивное средство, но поскольку альфа-1 адренергическая активность связана с реакциями страха и вздрагивания, он также применяется для лечения ПТСР. Празозин зарекомендовал себя как эффективный и безопасный центрально действующий антагонист альфа-1 адренергических рецепторов. Его можно использовать для лечения травматических кошмаров, нарушений сна и хронического ПТСР.
Взаимодействие и противопоказания
Противопоказания: аллергия или повышенная чувствительность к альфа-1-блокаторам или любому из активных ингредиентов, включая ангионевротический отек, вызванный препаратом. Пациенты с анамнезом ортостатической гипотензии или выраженной печеночной недостаточностью. Взаимодействия: не было зарегистрировано взаимодействий при совместном применении с атенололом (бета-блокатор), эналаприлом (ингибитор АПФ) и теофиллином. Некоторые препараты, такие как флуоксетин, пароксетин и ритонавир, являются сильными ингибиторами фермента CYP2D6 и поэтому не рекомендуется использовать одновременно с тамсулозином, поскольку это может повысить концентрацию тамсулозина в плазме крови и увеличить риск нежелательных эффектов. Варфарин и диклофенак могут увеличить скорость элиминации тамсулозина, но не оказывают влияния на альфузозин гидрохлорид. Совместное применение с другими альфа-1-блокаторами может вызвать гипотензию.
Фармакокинетика
Поглощение: Биодоступность тамсулозина и теразозина при пероральном приеме натощак составляет около 90%. Пища может оказывать влияние на всасывание тамсулозина, если она была употреблена незадолго до приема препарата; Tmax натощак составляет 2,9–5,6 часа по сравнению с 5,2–7 часами после приема пищи. Пища не влияет на всасывание теразозина, но может задержать достижение максимальной концентрации в плазме на 1 час, при этом пиковая концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа. Биодоступность альфузозина при приеме пищи составляет около 49%. Tmax составляет 8 часов после приема пищи.
Механизм действия
Альфа-1 блокаторы ингибируют активацию постсинаптических альфа-1 рецепторов норадреналином, тем самым препятствуя сокращению кровеносных сосудов. Альфа-1 блокаторы не оказывают влияния на высвобождение ренина или сердечный выброс.
Доброкачественная гиперплазия простаты
Альфа-блокатор, блокирует альфа-рецепторы и расслабляет гладкую мускулатуру мочевого пузыря. Это облегчает отток мочи и может уменьшить боль, вызванную давлением мочевого пузыря на предстательную железу. Селективные альфа-1 блокаторы лучше переносятся организмом, чем неселективные альфа-блокаторы, и поэтому более эффективны при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Теразозин, тамсулозин и доксазозин – препараты выбора при ДГПЖ благодаря длительному периоду полувыведения и модифицированной форме выпуска. Тамсулозин используется преимущественно, поскольку он мало влияет на артериальное давление, а побочные эффекты, связанные с вазодилатацией, минимальны. Альфа-1 блокаторы оказывают положительное влияние на липопротеины плазмы и инсулинорезистентность, а также способствуют снижению уровня глюкозы в крови.
Структурные отношения деятельности (SAR)
Замена фуранового кольца в празозине на тетрагидрофурановое кольцо (как в альфузозине) значительно увеличивает период полувыведения, что позволяет принимать препарат один раз в день. Силодозин обладает наибольшей селективностью к альфа-1а рецепторам. Сродство и селективность к альфа-1 рецепторам, по-видимому, определяются структурой между квиназолином и фурановым кольцом. Пиперазин присутствует в празозине, теразозине и доксазозине, что, вероятно, способствует неселективному ингибированию альфа-1 рецепторов. Вариации доксазозина 2,4-диамино-6,7-диметоксихиназолина для оценки эффективности in vitro и in vivo. Ключевым фактором в этих структурах являлись производные от 2,4-диамино-6,7-диметоксиквиназолинового ядра, которое конкурирует с норэпинефрином. Также ключевым фактором был N1 – протонированный квиназолин. Тамсулозин – наиболее мощный альфа-1 блокатор и обладает наибольшей селективностью к альфа-1а рецепторам. Он не обладает бета-блокирующей активностью.
История
Первым эффективным средством лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) был неселективный альфа-блокатор феноксибензамин, который действовал необратимо. Дибензилин был первым препаратом, поступившим в продажу под этим брендом. В настоящее время феноксибензамин не является препаратом первого выбора из-за множества побочных эффектов, таких как снижение артериального давления. Теразозин был первым альфа-1-блокатором пролонгированного действия, одобренным FDA для лечения ДГПЖ. Доксазозин и тамсулозин были одобрены позднее. Тамсулозин сегодня является препаратом первой линии для лечения ДГПЖ. Он не лучше переносится и не обладает большей эффективностью, чем предыдущие препараты, однако требует минимальной титрации дозы. Альфузозин SR (с замедленным высвобождением) был четвертым селективным альфа-1-блокатором, одобренным FDA, и не требует титрации дозы.