Резинифератоксин: синтез, свойства и механизм действия
Resiniferatoxin
Резинифератоксин (RTX): мощный аналог капсаицина, в 500-1000 раз острее перца чили. Воздействует на TRPV1, вызывая ощущение жжения и боли. Исследования RTX.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ресинифератоксин (RTX) – это природное химическое соединение, содержащееся в молочае смолистом (Euphorbia resinifera), кактусоподобном растении, широко распространенном в Марокко, и в Euphorbia poissonii, произрастающем в северной Нигерии. Это мощный функциональный аналог капсаицина, активного компонента перца чили.
Resiniferatoxin (RTX) is a naturally occurring chemical found in resin spurge (Euphorbia resinifera), a cactus like plant commonly found in Morocco, and in Euphorbia poissonii found in northern Nigeria. It is a potent functional analog of capsaicin, the active ingredient in chili peppers.
Биологическая активность
Резинифератоксин имеет показатель в 16 миллиардов единиц остроты по шкале Сковилла, что делает чистый резинифератоксин примерно в 500–1000 раз острее, чем чистый капсаицин. TRPV1 — это ионный канал в плазматической мембране сенсорных нейронов, и стимуляция резинифератоксином вызывает повышение проницаемости этого ионного канала для катионов, особенно кальция. Приток катионов приводит к деполяризации нейрона, передавая сигналы, аналогичные тем, которые возникают при ожоге или повреждении иннервируемой ткани. За этой стимуляцией следует десенсибилизация и анальгезия, частично из-за гибели нервных окончаний от перегрузки кальцием.
Resiniferatoxin has a score of 16 billion Scoville heat units, making pure resiniferatoxin about 500 to 1000 times hotter than pure capsaicin. TRPV1 is an ion channel in the plasma membrane of sensory neurons and stimulation by resiniferatoxin causes this ion channel to become permeable to cations, especially calcium. The influx of cations causes the neuron to depolarize, transmitting signals similar to those that would be transmitted if the innervated tissue were being burned or damaged. This stimulation is followed by desensitization and analgesia, in part because the nerve endings die from calcium overload.
Общий синтез
Пол Вендер и его группа в Стэнфордском университете в 1997 году завершили полный синтез (+) ресинифератоксина. Процесс начинается с исходного вещества 1,4-пентадиен-3-ола и состоит из более чем 25 значительных этапов. По состоянию на 2007 год это был единственный полный синтез любого представителя семейства молекул дафнанов. Одной из основных задач при синтезе молекулы, такой как ресинифератоксин, является формирование трехкольцевого каркаса структуры. Группа Вендера смогла сформировать первое кольцо структуры, предварительно синтезировав Структуру 1 на Рисунке 1. Восстановлением кетона Структуры 1, последующим окислением фуранового ядра с помощью m-CPBA и превращением полученной гидроксигруппы в оксиацетат можно получить Структуру 2. Структура 2 содержит первое кольцо трехкольцевой структуры RTX. Она вступает в реакцию оксидопирилиевой циклоаддиции при нагревании с DBU в ацетонитриле, образуя Структуру 4 через Промежуточный продукт 3. Для формирования Структуры 5 из Структуры 4 требуется несколько этапов синтеза, основной целью которых является позиционирование аллильного заместителя семичленного кольца в транс-конформацию. После достижения этой конформации может произойти циклизация Структуры 5 при участии цирконоцена, а окисление полученной гидроксигруппы TPAP приведет к образованию Структуры 6. Структура 6 содержит все три кольца каркаса RTX и затем может быть преобразована в ресинифератоксин посредством дополнительных этапов синтеза, включающих присоединение необходимых функциональных групп.
A total synthesis of (+) resiniferatoxin was completed by the Paul Wender group at Stanford University in 1997. The process begins with a starting material of 1,4 pentadien 3 ol and consists of more than 25 significant steps. As of 2007, this represented the only complete total synthesis of any member of the daphnane family of molecules. One of the main challenges in synthesizing a molecule such as resiniferatoxin is forming the three ring backbone of the structure. The Wender group was able to form the first ring of the structure by first synthesizing Structure 1 in Figure 1. By reducing the ketone of Structure 1 followed by oxidizing the furan nucleus with m CPBA and converting the resulting hydroxy group to an oxyacetate, Structure 2 can be obtained. Structure 2 contains the first ring of the three ring structure of RTX. It reacts through an oxidopyrylium cycloaddition when heated with DBU in acetonitrile to form Structure 4 by way of Intermediate 3. Several steps of synthesis are required to form Structure 5 from Structure 4, with the main goal of positioning the allylic branch of the seven membered ring in a trans conformation. Once this conformation is achieved, zirconocene mediated cyclization of Structure 5 can occur, and oxidizing the resulting hydroxy group with TPAP will yield Structure 6. Structure 6 contains all three rings of the RTX backbone and can then be converted to resiniferatoxin through additional synthesis steps attaching the required functional groups.
Токсичность
С 16 миллиардами единиц Сковилла, смолоферотоксин весьма токсичен и может вызывать химические ожоги даже в мизерных количествах. Основное действие смолоферотоксина заключается в активации сенсорных нейронов, ответственных за восприятие боли. В настоящее время это самый мощный известный агонист TRPV1, обладающий примерно в 500 раз более высокой аффинностью связывания с TRPV1, чем капсаицин – активное вещество в острых перцах чили, таких как те, что производятся Capsicum annuum. Для крыс LD50 при пероральном введении составляет 148,1 мг/кг. При пероральном приеме он вызывает сильную жгучую боль даже в субмикрограммовых количествах (менее одной миллионной доли грамма).
At 16 billion Scoville units, resiniferatoxin is rather toxic and can inflict chemical burns in minute quantities. The primary action of resiniferatoxin is to activate sensory neurons responsible for the perception of pain. It is currently the most potent TRPV1 agonist known, with ~500x higher binding affinity for TRPV1 than capsaicin, the active ingredient in hot chili peppers such as those produced by Capsicum annuum. For rats, LD50 through oral ingestion is 148.1 mg/kg. It causes severe burning pain in sub microgram (less than 1/1,000,000th of a gram) quantities when ingested orally.
Исследования
Sorrento Therapeutics разрабатывает RTX как средство облегчения боли при запущенных формах рака. Считалось, что нервно-десенсибилизирующие свойства RTX могут быть полезны при лечении гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), предотвращая передачу сигналов об ощущении позыва к мочеиспусканию в мозг, подобно тому, как они могут блокировать передачу болевых сигналов нервами; RTX никогда не получал одобрения FDA для этой цели. Ранее RTX также исследовался в качестве средства лечения интерстициального цистита, ринита и стойкой преждевременной эякуляции (ПЭ).
Sorrento Therapeutics has been developing RTX as a means to provide pain relief for forms of advanced cancer. The nerve desensitizing properties of RTX were once thought to be useful to treat overactive bladder (OAB) by preventing the bladder from transmitting "sensations of urgency" to the brain, similar to how they can prevent nerves from transmitting signals of pain; RTX has never received FDA approval for this use. RTX has also previously been investigated as a treatment for interstitial cystitis, rhinitis, and lifelong premature ejaculation (PE).