Метолазон: диуретик при сердечной недостаточности и гипертонии

Введение

Химическое соединение

Метолазон – тиазидоподобный диуретик, продаваемый под торговыми марками Zytanix, Metoz, Zaroxolyn и Mykrox. Он в основном используется для лечения застойной сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. Метолазон косвенно снижает количество воды, реабсорбируемой почками в кровоток, что приводит к уменьшению объема крови и увеличению объема мочи. Это снижает артериальное давление и предотвращает избыточное накопление жидкости при сердечной недостаточности. Метолазон иногда применяют в сочетании с петлевыми диуретиками, такими как фуросемид или буметанид, однако эти высокоэффективные комбинации могут вызывать обезвоживание и электролитные нарушения. Препарат был запатентован в 1966 году и одобрен для медицинского применения в 1974 году.

Медицинское применение

Одним из основных применений металазона является лечение отеков (задержки жидкости), связанных с застойной сердечной недостаточностью (СХС). При легкой сердечной недостаточности металазон или другой диуретик могут использоваться самостоятельно или в сочетании с другими диуретиками при умеренной или тяжелой сердечной недостаточности. Помимо предотвращения накопления жидкости, применение металазона может позволить пациенту снизить степень ограничения потребления натрия. Хотя большинство тиазидных диуретиков теряют свою эффективность при почечной недостаточности, металазон остается активным даже при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30–40 мл/мин (умеренное хроническое заболевание почек). Это дает ему значительное преимущество перед другими тиазидными диуретиками, поскольку почечная и сердечная недостаточность часто сосуществуют и способствуют задержке жидкости. Метолазон также может применяться при заболеваниях почек, таких как хроническая болезнь почек или нефротический синдром. Хроническая болезнь почек вызывает избыточное удержание жидкости, которое часто лечится с помощью диетических изменений и диуретиков. Метолазон и петлевой диуретик синергически усиливают диурез по сравнению с использованием каждого из препаратов по отдельности. При использовании этой комбинации диуретический эффект проявляется в двух различных сегментах нефрона: петлевой диуретик действует в петле Генле, а металазон – в дистальном извитом канальце. Метолазон часто назначают в дополнение к петлевому диуретику. Метолазон может также использоваться при отеках, вызванных циррозом печени. Другим важным применением металазона является лечение гипертонии (высокого кровяного давления). Тиазидные диуретики, хотя обычно не металазон, часто используются в качестве терапии первой линии при легкой гипертонии. Они также применяются в сочетании с другими препаратами для лечения трудно поддающейся лечению или более тяжелой гипертонии. В "Седьмом докладе Совместного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления" (JNC 7) рекомендуется использовать тиазидные диуретики в качестве препарата первой линии для лечения гипертонии. Гидрохлоротиазид является наиболее часто используемым препаратом, поскольку он лучше изучен и дешевле (примерно в четыре раза), чем металазон, хотя, как упоминалось выше, металазон используется у пациентов с умеренным хроническим заболеванием почек. Таким образом, реакция (1) с фосгеном дает реакционноспособный изоатоиновый ангидрид (2). Конденсация этого соединения с орто-толуидином приводит к образованию продукта ацилирования (3) с одновременным выделением углекислого газа. Затем он превращается в квиназолон (4) путем нагревания с уксусным ангидридом. Реакция с боргидридом натрия в присутствии хлорида алюминия избирательно восстанавливает двойную связь, образуя диуретик металазон (5).

One of the primary uses of metolazone is for treating edema (fluid retention) associated with congestive heart failure (CHF). In mild heart failure, metolazone or another diuretic may be used alone, or combined with other diuretics for moderate or severe heart failure. In addition to preventing fluid buildup, the use of metolazone may allow the patient to relax the amount of sodium restriction that is required. Although most thiazide diuretics lose their effectiveness in kidney failure, metolazone remains active even when the glomerular filtration rate (GFR) is below 30–40 mL/min (moderate chronic kidney disease). This gives it a considerable advantage over other thiazide diuretics, since renal and heart failure often coexist and contribute to fluid retention. Metolazone may also be used in kidney disease, such as chronic kidney disease or the nephrotic syndrome. Chronic kidney disease causes excess fluid retention that is often treated with diet adjustments and diuretics. Metolazone and a loop diuretic will synergistically enhance diuresis over the use of either agent alone. Using this combination, diuretic effects will occur at two different segments of the nephron; namely, the loop diuretic will act at the loop of Henle, and metolazone will act at the distal convoluted tubule. Metolazone is frequently prescribed in addition to the loop diuretic. Metolazone may be used for edema caused by liver cirrhosis as well. The other major use of metolazone is in treating hypertension (high blood pressure). Thiazide diuretics, though usually not metolazone, are very often used alone as first line treatment for mild hypertension. They are also used in combination with other drugs for difficult to treat or more severe hypertension. "The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure" (JNC 7) recommends thiazide diuretics as the initial medication for treatment of hypertension. Hydrochlorothiazide is by far the most commonly used, as it is both better studied and cheaper (about four times) than metolazone, although as mentioned above metolazone is used in patients with moderate chronic kidney disease.]] Thus, reaction of (1) with phosgene gives the reactive the isatoic anhydride (2). Condensation of that with ortho toluidine leads to the acylation product (3) formed with a simultaneous loss of carbon dioxide. This is then converted to the quinazolone (4) by heating with acetic anhydride. Reaction with sodium borohydride in the presence of aluminum chloride selectively reduces the double bond to yield the diuretic agent metolazone (5).

Структура и классификация

Метолазон является квиназолином, производным аналогичного диуретика квинетазона, а также сульфонамидом. Он относится к аналогам 1,2,4-бензотиадизина 1,1-диоксида (бензотиадиазина). Такие препараты называются бензотиадиазидами или, сокращенно, тиазидами; однако, с химической точки зрения, метолазон не является производным бензотиадиазина и, следовательно, технически не относится к тиазидам. Поскольку метолазон (как и другие препараты, такие как индапамид) действует на ту же мишень, что и тиазиды, и обладает сходным фармакологическим эффектом, он, тем не менее, считается "диуретиком, подобным тиазидам". Поэтому метолазон и аналогичные препараты часто классифицируются вместе с тиазидными диуретиками, несмотря на то, что сами они не являются тиазидами.

История

Метолазон был разработан в 1970-х годах. Его создатель, химик индийского происхождения доктор Бола Витал Шетти, активно участвует в работе Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) по рассмотрению заявок на лекарственные средства и разработке новых лекарств. Метолазон быстро завоевал популярность благодаря меньшей токсичности для почек по сравнению с другими диуретиками (особенно тиазидными) у пациентов с хронической болезнью почек.