Перегруппировка Габриэля–Колмана: синтез изохинолинов и его применение.
Gabriel–Colman rearrangement
Перегруппировка Габриэля-Колмана: синтез изохинолинов из сахарина и фталимидовых эфиров под действием сильных оснований. Механизм и применение в химии.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическая реакция
Перегруппировка Габриэля–Колмана — это химическая реакция сахарина или фталимидоэстера с сильным основанием, таким как алкоксид, приводящая к образованию замещенных изохинолинов. Впервые описанная в 1900 году химиками Зигмундом Габриэлем и Джеймсом Колманом, эта перегруппировка, являющаяся расширением кольца, протекает в общем случае, если на группе, присоединенной к азоту, имеется энолизуемый водород, поскольку азоту необходимо отщепить протон для образования карбаниона, который замыкает кольцо. Как показано на примере ниже, X представляет собой либо CO, либо SO2.
Chemical reaction
The Gabriel–Colman rearrangement is the chemical reaction of a saccharin or phthalimido ester with a strong base, such as an alkoxide, to form substituted isoquinolines. First described in 1900 by chemists Siegmund Gabriel and James Colman, this rearrangement, a ring expansion, is seen to be general if there is an enolizable hydrogen on the group attached to the nitrogen, since it is necessary for the nitrogen to abstract a hydrogen to form the carbanion that will close the ring. As shown in the case of the general example below, X is either CO or SO2.
Механизм
Механизм реакции начинается с атаки сильного основания, такого как ион метоксида, на карбонильную группу. Затем происходит раскрытие кольца с образованием аниона имида. За этим следует быстрая изомеризация аниона имида в карбанион. Этому способствует электронно-акцепторный эффект заместителя, который обеспечивает большую стабилизацию соседнего карбаниона по сравнению с анионом имида. Реакция завершается замещением метоксида при замыкании кольца, что приводит к расширению цикла. Лимитирующей стадией этой реакции является атака карбаниона на карбометоксигруппу. Замещение метоксида аналогично замещению, наблюдаемому в конденсации Дикмана, поскольку оно также является результатом замыкания кольца. Кроме того, таутомеризация может происходить на обеих карбонильных группах цикла, с обратимым переходом кето-формы в енольную форму и амидной формы в форму имидной кислоты.
The reaction mechanism starts with an attack on the carbonyl group by a strong base, such as methoxide ion. The ring is then opened, forming an imide anion. This is then followed by a rapid isomerization of the imide anion to the carbanion. This is facilitated by the electron withdrawing effect of the substituent, which allows for greater stabilization of the adjacent carbanion with respect to the imide anion. The reaction is then completed when the methoxide is displaced by the ring closing, which results in a ring expansion. The rate determining step of this reaction is the attack of the carbanion on the carbomethoxy group. The displacement of the methoxide is analogous to the displacement seen in the Dieckman condensation, as it is also a result of a ring closure. Furthermore, tautomerization can occur on both of the carbonyl groups on the ring, with interconversion of the keto form to the enol form and the amide form to the imidic acid form.
Приложения
Основное применение перегруппировки Габриэля — Колмана заключается в образовании изохинолинов благодаря относительно высокому выходу целевых продуктов. Поэтому, в исследованиях, где продуктом или промежуточным соединением является изохинолин, может быть использована перегруппировка Габриэля — Колмана. Эта реакция применялась в производстве промежуточных соединений для синтеза потенциальных противовоспалительных средств. Она также использовалась в изучении производных фталимида и сахарина в качестве ингибиторов, основанных на механизме действия, для трех ферментов: эластазы лейкоцитов человека, катепсина G и протеиназы 3. Производные фталимида оказались неактивными, в то время как производные сахарина проявили себя как умеренные ингибиторы этих ферментов. В исследовании производных 3-оксо-1,2-бензоизотиазолин-2-уксусной кислоты 1,1-диоксида перегруппировка Габриэля — Колмана была использована для превращения изопропилового эфира (1,1-диоксидо-3-оксо-1,2-бензотиазол-2(3H)-ил)уксусной кислоты в изопропиловый эфир 4-гидрокси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксида, как показано выше. Эта реакция показала выход в 85%. В другом исследовании N-фталимидоглициновый этиловый эфир был использован для синтеза 4-гидроксиизохинолина посредством перегруппировки Габриэля — Колмана, как показано выше. Эта реакция показала выход в 91%. Образование этого продукта было важным этапом в изучении синтеза 4,4'-функционализированных 1,1'-биизохинолинов.
The major application of the Gabriel–Colman rearrangement is in the formation of isoquinolines, due to the relatively high yield of the desired products. Therefore, studies in which either the product or an intermediate is an isoquinoline, the Gabriel–Colman rearrangement can be utilized. This reaction has been utilized in the production of intermediates for the synthesis of potential anti inflammatory agents. It has also been used in the study of phthalimide and saccharin derivatives as mechanism based inhibitors for three enzymes; the human leukocyte elastase, cathepsin G and proteinase 3. Phthalimide derivatives were seen to be inactive, while saccharin derivatives were seen to be fair inhibitors of these enzymes. In a study of the derivatives of 3 Oxo 1,2 benzoisothiazoline 2 acetic acid 1,1 dioxide, the Gabriel–Colman rearrangement was employed in the conversion of Isopropyl (1,1 dioxido 3 oxo 1,2 benzothiazol 2(3H) yl)acetate to Isopropyl 4 hydroxy 2H 1,2 benzothiazine 3 carboxylate 1,1 dioxide, as shown above. This reaction has shown a percent yield of 85%. In another study, N phthalimidoglycine ethyl ester was used to synthesize 4 hydroxyisoquinoline through use of a Gabriel–Colman rearrangement, as shown above. This reaction has shown a percent yield of 91%. The formation of this product was an important step in the study of the synthesis of 4,4′ functionalized 1,1′ biisoquinolines.