Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Антидепрессант
Antidepressant
Фенелзин, продаваемый под торговой маркой Nardil, среди прочих, является неселективным и необратимым ингибитором моноаминооксидазы (МАОИ) класса гидразинов, который в основном используется как антидепрессант и анксиолитик. Вместе с траннилципромином и изокарбоксазидом, фенелзин – один из немногих неселективных и необратимых МАОИ, которые до сих пор широко применяются в клинической практике. Синтез фенелзина впервые был описан Эмилем Воточеком и Отакаром Лемингером в 1932 году.
Phenelzine, sold under the brand name Nardil, among others, is a non selective and irreversible monoamine oxidase inhibitor (MAOI) of the hydrazine class which is primarily used as an antidepressant and anxiolytic. Along with tranylcypromine and isocarboxazid, phenelzine is one of the few non selective and irreversible MAOIs still in widespread clinical use. Synthesis of phenelzine was first described by Emil Votoček and Otakar Leminger in 1932.
Медицинское применение
Фенельзин в основном используется для лечения большого депрессивного расстройства (МДР). Пациенты с депрессивной симптоматикой, характеризующейся как "атипичная", "неэндогенная" и/или "невротическая", особенно хорошо реагируют на фенельзин. Препарат также полезен пациентам, которые не демонстрируют достаточного ответа на терапию первой и второй линии при депрессии, или являются "резистентными к лечению". Помимо признанного применения при лечении большого депрессивного расстройства, фенельзин эффективен при дистимии, биполярном расстройстве (БР), паническом расстройстве (ПР), социальном тревожном расстройстве, булимии, посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) и обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР).
Phenelzine is primarily used in the treatment of major depressive disorder (MDD). Patients with depressive symptomology characterized as "atypical," "nonendogenous," and/or "neurotic" respond particularly well to phenelzine. The medication is also useful in patients who do not respond favorably to first and second line treatments for depression, or are "treatment resistant". In addition to being a recognized treatment for major depressive disorder, phenelzine is effective in treating dysthymia, bipolar depression (BD), panic disorder (PD), social anxiety disorder, bulimia, post traumatic stress disorder (PTSD), and obsessive compulsive disorder (OCD).
Фармакодинамика
Фенельзин является неселективным и необратимым ингибитором фермента моноаминооксидазы (МАО). Он ингибирует обе соответствующие изоформы МАО, МАО А и МАО В, практически одинаково, с небольшим предпочтением к первой. Ингибируя МАО, фенельзин предотвращает распад моноаминовых нейротрансмиттеров серотонина, мелатонина, норадреналина, эпинефрина и дофамина, а также следовых аминовых нейромодуляторов, таких как фенетиламин, тирамин, октопамин и триптамин. Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций этих нейрохимических веществ и, следовательно, к изменению нейрохимии и нейротрансмиссии. Считается, что это действие является основным механизмом терапевтического эффекта фенельзина. Фенельзин и его метаболиты также в меньшей степени ингибируют по крайней мере два других фермента: аланин-трансаминазу (АЛАТ) и γ-аминомасляную кислоту-трансаминазу (ГАМТ), причем последняя ингибируется не самим фенельзином, а его метаболитом – фенилэтилиденгидразином (ФЭГ). Ингибируя АЛАТ и ГАМТ, фенельзин повышает уровень аланина и ГАМК в мозге и организме. ГАМК является основным ингибирующим нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих и играет важную роль в нормальном подавлении тревоги, стресса и депрессии. Действие фенельзина по увеличению концентрации ГАМК может существенно способствовать его антидепрессантным, и особенно анксиолитическим/антипаническим свойствам, последние из которых считаются более выраженными, чем у других антидепрессантов. Что касается ингибирования АЛАТ, то, хотя последствия блокирования этого фермента в настоящее время недостаточно изучены, есть данные, свидетельствующие о том, что именно это действие гидразинов (включая фенельзин) может быть ответственным за отдельные случаи гепатита и печеночной недостаточности. Также было показано, что фенельзин метаболизируется в фенетиламин (ФЭА). ФЭА действует как агент, способствующий высвобождению норадреналина и дофамина, подобно амфетамину, захватываясь в везикулы, вытесняя и вызывая высвобождение этих моноаминов (хотя с существенно отличающейся фармакокинетикой, например, гораздо более короткой продолжительностью действия). Хотя это и тот же механизм, который объясняет некоторые (но не все) эффекты амфетамина, это не является необычным свойством для фенетиламинов в целом, многие из которых не обладают психоактивными свойствами, сравнимыми с амфетамином. Амфетамин отличается высокой аффинностью связывания с транспортерами обратного захвата дофамина, норадреналина и серотонина, что фенетиламин и родственные ему молекулы также могут делать в некоторой степени, но с гораздо меньшей эффективностью, что делает этот эффект незначительным и часто сопровождается слишком быстрым метаболизмом или недостаточной растворимостью для проявления психостимулирующего эффекта у людей. Утверждения о том, что фенетиламин обладает сопоставимыми или приблизительно аналогичными эффектами с психостимуляторами, такими как амфетамин, при введении являются ошибочными. При введении человеку фенетиламин не вызывает заметных, легко различимых и надежно воспроизводимых эффектов. Усиление фенельзином уровня ФЭА может в некоторой степени способствовать его общему антидепрессивному эффекту. Кроме того, фенетиламин является субстратом для МАО В, и лечение ингибиторами МАО В, такими как фенельзин, было показано последовательно и значительно повышать его концентрацию. Как и многие другие антидепрессанты, фенельзину обычно требуется несколько недель лечения для достижения полного терапевтического эффекта. Причина этой задержки полностью не выяснена. Тем не менее, считается, что она связана с множеством факторов, включая достижение стабильного уровня ингибирования МАО и последующую адаптацию уровней нейротрансмиттеров, возможность необходимой десенсибилизации ауторецепторов, которые обычно ингибируют высвобождение нейротрансмиттеров, таких как серотонин и дофамин, а также повышение регуляции ферментов, таких как серотонин N-ацетилтрансфераза. Как правило, терапевтический ответ на ингибиторы МАО связан с ингибированием не менее 80-85% активности моноаминооксидазы.
Phenelzine is a non selective and irreversible inhibitor of the enzyme monoamine oxidase (MAO). It inhibits both of the respective isoforms of MAO, MAO A and MAO B, and does so almost equally, with a slight preference for the former. By inhibiting MAO, phenelzine prevents the breakdown of the monoamine neurotransmitters serotonin, melatonin, norepinephrine, epinephrine, and dopamine, as well as the trace amine neuromodulators such as phenethylamine, tyramine, octopamine, and tryptamine. This leads to an increase in the extracellular concentrations of these neurochemicals and, therefore, an alteration in neurochemistry and neurotransmission. This action is thought to be the primary mediator in phenelzine's therapeutic benefits. Phenelzine and its metabolites also inhibit at least two other enzymes to a lesser extent, of which are alanine transaminase (ALA T), and γ aminobutyric acid transaminase (GABA T), the latter of which is not caused by phenelzine itself, but by a phenelzine metabolite phenylethylidenehydrazine (PEH). By inhibiting ALA T and GABA T, phenelzine causes an increase in the alanine and GABA levels in the brain and body. GABA is the major inhibitory neurotransmitter in the mammalian central nervous system, and is very important for the normal suppression of anxiety, stress, and depression. Phenelzine's action in increasing GABA concentrations may significantly contribute to its antidepressant, and especially, anxiolytic/antipanic properties, the latter of which have been considered superior to those of other antidepressants. As for ALA T inhibition, though the consequences of disabling this enzyme are currently not well understood, there is some evidence to suggest that it is this action of the hydrazines (including phenelzine) which may be responsible for the occasional incidence of hepatitis and liver failure. Phenelzine has also been shown to metabolize to phenethylamine (PEA). PEA acts as a releasing agent of norepinephrine and dopamine, which occurs in a similar manner to amphetamine by being taken up into vesicles, displacing and causing the release of those monoamines (though with markedly different pharmacokinetics such as a far shorter duration of action). Although this is indeed the same mechanism to which some (but not all) of amphetamine's effects are attributable, this is not all that uncommon a property among phenethylamines in general, many of which do not have psychoactive properties comparable to amphetamine. Amphetamine is different in that it binds with high affinity to the reuptake pumps of dopamine, norepinephrine, and serotonin, which phenethylamine and related molecules may as well to some extent, but with far less potency, such that it is insignificant in comparison—and often being metabolized too quickly or not having the solubility to enable it to have a psychostimulant effect in humans. Claims that phenethylamine has comparable or roughly similar effects to psychostimulants such as amphetamine when administered are misconstrued. When administered to humans, phenethylamine has no noticeable, easily discernible, reliably induced effects. Phenelzine's enhancement of PEA levels may contribute further to its overall antidepressant effects to some degree. In addition, phenethylamine is a substrate for MAO B, and treatment with MAOIs that inhibit MAO B, such as phenelzine, has been shown to consistently and significantly elevate its concentrations. Like many other antidepressants, phenelzine usually requires several weeks of treatment to achieve full therapeutic effects. The reason for this delay is not fully understood. Still, it is believed to be due to many factors, including achieving steady state levels of MAO inhibition and the resulting adaptations in mean neurotransmitter levels, the possibility of necessary desensitization of autoreceptors which generally inhibit the release of neurotransmitters like serotonin and dopamine, and also the upregulation of enzymes such as serotonin N acetyltransferase. Typically, a therapeutic response to MAOIs is associated with an inhibition of at least 80 85% of monoamine oxidase activity.
Фармакокинетика
Фенельзин принимают внутрь в форме сульфата фенельзина. Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 43 минуты, а период полувыведения – 11,6 часов. В отличие от большинства других лекарственных средств, фенельзин необратимо инактивирует МАО. В результате, для поддержания его эффекта не обязательно постоянное присутствие препарата в крови. Поэтому после прекращения лечения фенельзином его действие обычно не ослабевает, пока организм не восстановит запасы ферментов, что может занять до 2–3 недель.
Phenelzine is administered orally in the form of phenelzine sulfate The time to peak plasma concentration is 43 minutes, and the half life is 11.6 hours. Unlike most other drugs, phenelzine irreversibly disables MAO. As a result, it does not necessarily need to be present in the blood at all times for its effects to be sustained. Because of this, upon phenelzine treatment being ceased, its effects typically do not wear off until the body replenishes its enzyme stores, a process which can take as long as 2–3 weeks.
Взаимодействия
ИМАО связаны с определенными диетическими ограничениями и лекарственными взаимодействиями. Гипертонический криз может возникнуть при чрезмерном употреблении продуктов, содержащих тирамин, хотя это случается редко. Серотониновый синдром может развиться в результате взаимодействия с определенными препаратами, повышающими активность серотонина, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, агенты, высвобождающие серотонин, и агонисты серотонина. Фенельзин также ассоциируется с дефицитом витамина B6. Трансаминазы, такие как ГАМК-трансаминаза, зависят от витамина B6 и могут быть вовлечены в связанный процесс, поскольку метаболит фенелзина – фенилетиленгидразин (ФЭГ) – является ингибитором ГАМК-трансаминазы. И фенельзин, и витамин B6 становятся неактивными в результате этих реакций. Для восполнения запасов рекомендуется форма B6 – пиридоксин, поскольку было показано, что она снижает токсичность гидразина, вызванную фенельзином, в то время как форма пиридоксаль, наоборот, усиливает токсичность гидразинов.
The MAOIs have certain dietary restrictions and drug interactions. Hypertensive crisis may result from the overconsumption of tyramine containing foods, although it is a rare occurrence. Serotonin syndrome may result from an interaction with certain drugs which increase serotonin activity such as selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin releasing agents, and serotonin agonists. Phenelzine has also been linked to vitamin B6 deficiency. Transaminases such as GABA transaminase have been shown to be dependent upon vitamin B6 and may be involved in a potentially related process, since the phenelzine metabolite phenylethylidenehydrazine (PEH) is a GABA transaminase inhibitor. Both phenelzine and vitamin B6 are rendered inactive upon these reactions occurring. The pyridoxine form of B6 is recommended for supplementation, since this form has been shown to reduce hydrazine toxicity from phenelzine and, in contrast, the pyridoxal form has been shown to increase the toxicity of hydrazines.
Исследования
Фенелзин продемонстрировал обнадеживающие результаты в клиническом исследовании фазы II, начатом в марте 2020 года, при лечении рака предстательной железы. Также было показано, что фенелзин оказывает нейропротекторное действие в моделях на животных.
Phenelzine showed promise in a phase II clinical trial from March 2020 in treating prostate cancer. Phenelzine has also been shown to have neuroprotective effects in animal models.